INTRODUZIONE

Le Note CUF escono, a poco più di un anno dall’ultimo riesame, aggiornate in base alle richieste pervenute di maggiore chiarezza o di precisazioni e alle nuove informazioni clinicamente rilevanti emerse nella letteratura scientifica. Il significato principale delle Note è infatti quello di fornire uno strumento scientificamente valido e condiviso per la prescrizione, fermo restando il concetto che la pratica clinica pone spesso problemi la cui soluzione non è esaudibile dalla sola disponibilità di "prove scientifiche".

Sono rimaste complessivamente 39 Note: 16 sono state aggiornate, una è stata introdotta (85). Si sottolinea l’abolizione della Nota 13 con motivazioni riportate in un testo specifico.

Anche in questa occasione la CUF ha mantenuto il metodo della consultazione, all’inizio e alla fine del riesame, con le principali organizzazioni professionali interessate al problema Note (Ordine dei medici e componenti mediche di medicina generale e ospedaliere, farmacisti privati e ospedalieri), con le Regioni e la Farmindustria. È stato aperto un dibattito in rete a cui hanno partecipato medici di medicina generale che hanno avanzato critiche e proposte di carattere generale o su singole Note. Tutte le osservazioni sono state valutate prima della stesura del testo definitivo. Questo metodo è ispirato al principio che l’"appropriatezza" della prescrizione è obiettivo finale specifico della medicina, comune a tutti i medici del SSN, sia di medicina generale che ospedalieri o universitari.

In questa convinzione è progetto della CUF espandere continuamente il coinvolgimento della professione medica e degli organi sanitari regionali nell’elaborazione delle Note e nella successiva valutazione della loro validità e praticabilità.

 

 

Nota 1

Classe A, limitatamente alla seguente indicazione:

- prevenzione delle emorragie del tratto gastrointestinale superiore nei soggetti a rischio in trattamento cronico con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) non COX2 selettivi compreso l’acido acetil salicilico (ASA, dall’inglese Acetil Salicilic Acid) usato come antiaggregante.

Principi attivi (secondo le indicazioni autorizzate - vedi scheda tecnica):

misoprostolo — esomeprazolo, lansoprazolo; omeprazolo; pantoprazolo; rabeprazolo.

Motivazioni e criteri applicativi

Si considerano soggetti a rischio:

È noto che i FANS determinano un rischio di ulcera peptica e sue complicanze (perforazione, emorragia), e di emorragia da gastrite erosiva. Il rischio di ospedalizzazione per una complicanza grave e potenzialmente fatale è stimato fra l’1 e il 2% per anno, e aumenta fino a 4-5 volte nelle categorie a rischio sopra specificate; il rischio è particolarmente elevato se i FANS sono associati ad anticoagulanti (1).

È stata dimostrata l'efficacia del misoprostolo nel ridurre l’incidenza degli eventi avversi (ADR, dall’inglese adverse drug reaction) gastrointestinali da FANS. Un trial di grandi dimensioni (8.853 pazienti) ha dimostrato la riduzione di incidenza delle complicanze gravi (perforazione, emorragia, ostruzione pilorica) (2); una meta-analisi di 24 trial ha dimostrato una riduzione di incidenza delle ulcere gastriche (NNT=8) e delle ulcere duodenali (NNT=30) (3). Il misoprostolo ha però una tollerabilità scarsa (dispepsia, dolore addominale, diarrea); nel trial citato (2) i pazienti che sospendevano il trattamento per disturbi gastrointestinali erano più numerosi fra quelli trattati con misoprostolo più FANS (27,4%) che fra quelli trattati con FANS più placebo (20,1% p<0,001) .

Numerosi trial hanno dimostrato che nei soggetti trattati con FANS, dosi standard di inibitori di pompa protonica riducono significativamente l’incidenza di ulcere gastriche e duodenali rispetto al placebo (4-6). L’omeprazolo è stato confrontato con ranitidina (7) e con misoprostolo (8) in due trial con uguale disegno. In tutti e due i trial venivano studiati soggetti che seguitavano il trattamento con FANS e avevano già un’ulcera in atto o almeno 10 erosioni, gastriche o duodenali. Ognuno dei due trial esaminava due fasi: a) guarigione delle lesioni da FANS già presenti; e, b) prevenzione della ricomparsa delle lesioni durante ritrattamento con i FANS. In entrambe le fasi l’omeprazolo era più efficace del farmaco di confronto (rispettivamente, ranitidina e misoprostolo) nel guarire le ulcere e nel prevenire le recidive.

Una meta-analisi recente ha dimostrato che il rischio emorragico da ASA impiegato come antiaggregante è assai basso (una emorragia ogni 117 pazienti trattati con 50-162 mg/die di ASA per una durata media di 28 mesi, (9)). Pertanto, una gastroprotezione farmacologica generalizzata non è giustificata. I trial considerati nella meta-analisi escludevano però i pazienti ad alto rischio emorragico. In mancanza di dati relativi a questi pazienti, se si estrapola ad essi l’aumento di emorragie o ulcere da FANS nei soggetti a rischio (4-5 volte quello di base), la gastroprotezione nei soggetti a rischio emorragico trattati long-term con ASA appare opportuna. Non è invece appropriato l’uso di preparazioni "gastroprotette" o tamponate di ASA, che hanno un rischio emorragico non differente da quello dell’ASA standard (10).

Gli H2-inibitori non sono stati inclusi tra i farmaci indicati per la prevenzione e il trattamento del danno gastrointestinale da FANS perchè in dosi standard non riducono significativamente l’incidenza delle ulcere gastriche (3), che sono le più frequenti fra quelle da FANS (11) anche se hanno efficacia pressoché uguale a quella del misoprostolo sulle ulcere duodenali. Una revisione non-sistematica del danno gastrointestinale da FANS non raccomanda gli H2-inibitori per la prevenzione dei danni gastrointestinali da FANS; li ammette per la terapia delle ulcere previa sospensione dei FANS, ma non se si seguitano i FANS (12). I dati citati non possono essere applicati ai COXIB (celecoxib, rofecoxib).

 

Bibliografia

  1. Lanza FL. A guideline for the treatment and prevention of NSAID-induced ulcers. Am J Gastroenterol 1998;93:2037-46.

  2. Silverstein et al. Misoprostol reduces serious gastrointestinal complications in patients with rheumatoid arthritis receiving Nonsteroidal Anti-inflammatory drugs. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1995;123:241-9.

  3. Koch M et al. Prevention of Nonsteroidal Anti-inflammatory drugs-induced gastrointestinal mucosal injury. A meta-analysis of randomized controlled clinical trial. Arch Intern Med 1996;156:2321-32.

  4. Daneshmend TK et al. Abolition by Omeprazole of Aspirin-induced gastric mucosal injury in man. Gut 1990;31:514-7.

  5. Cullen D et al. Primary gastroduo denal prophylaxis with Omeprazole for Nonsteroidal Anti-inflammatory Drug users. Aliment Pharmacol Ther 1998;12:135-40.

  6. Ekstrom P et al. Prevention of peptic ulcer and dyspeptic symptoms with Omeprazole in patients receiving Nonsteroidal Anti-inflammatory Drug continuous therapy. A Nordic multicentre study. Scand J Gastroenterol 1996;31:753-8.

  7. Yeomans ND et al. A comparison of Omeprazole with Ranitidine for ulcers associated with Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs. N Engl J Med 1998;338:719-26.

  8. Hawkey CJ et al. Omeprazole compared with Misoprostol for ulcers associated with Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs. N Engl J Med 1998;338:727-34.

  9. Derry S et al. Risk of gastrointestinal hemorrhage with long term use of aspirin: meta-analysis. BMJ 2000;321:1183-7.

  10. Kelly YP et al. Risk of aspirin-associated major upper gastrointestinal bleeding with enteric-coated or buffered products. Lancet 1996;348:1413-6.

  11. Feldman M. Peptic ulcer disease. In: Dale DC, Federman DD eds. Scientific American Medicine, Section 4, Gastroenterology II, 2000:2-3.

  12. Wolfe MM et al. Gastrointestinal toxicity of Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs. N Engl J Med 1999;340:1888-99.

 

 

 

Nota 2

Classe A, limitatamente alle seguenti indicazioni:

- cirrosi biliare primitiva;

- colangite sclerosante primitiva;

- colestasi associata alla fibrosi cistica e colestasi intraepatica familiare pediatrica;

- calcolosi colecistica.

Principi attivi:

acido chenoursodesossicolico; acido tauroursodesossicolico; acido ursodesossicolico.

Motivazioni e criteri applicativi

Le prime tre indicazioni si riferiscono a epatopatie croniche nelle quali modificazioni quali-quantitative della funzione biligenetica hanno un ruolo patogenetico molto importante, determinando alterazioni anatomiche e funzionali del fegato (epatopatie colestatiche). L’impiego degli acidi urso- e taurourso-desossicolico nelle epatopatie croniche colestatiche è limitato a quelle per le quali si trovano in letteratura evidenze di efficacia terapeutica in termini di miglioramenti anatomici, clinici e di sopravvivenza significativi o - nel caso di malattie prive di altre terapie utili - anche marginali. Tali evidenze, non univoche (1) ma nettamente prevalenti (2-5) per la cirrosi biliare primitiva (l’acido ursodesossicolico è stato recentemente approvato per la terapia di questa malattia dalla Food and Drug Administration (FDA)), sono meno chiare ma non inesistenti per le altre epatopatie colestatiche in nota (5-7). Le sperimentazioni controllate e randomizzate hanno invece dimostrato che l’acido ursodesossicolico non è efficace nelle epatiti croniche virali, nelle quali non favorisce l’eliminazione dell’RNA del virus C e non migliora le lesioni istologiche (5,8-10).

La calcolosi colesterinica potenzialmente trattabile con acidi biliari è caratterizzata da calcoli singoli o multipli (diametro uguale o inferiore a 1 cm), radiotrasparenti, con colecisti funzionante, pazienti non obesi con sintomatologia modesta (coliche non molto frequenti o severe). Altra indicazione è la presenza in colecisti di frammenti di calcoli post-litotripsia.

Nella colelitiasi, la terapia con sali biliari ottiene la dissoluzione dei calcoli solo in una parte dei pazienti, variabile in relazione a fattori diversi (dimensioni dei calcoli, funzionalità della colecisti, ecc.); è seguita frequentemente dalla formazione di nuovi calcoli (50-60% a 5 anni) (11); non trova indicazione nei pazienti con coliche ravvicinate o severe, per i quali è necessaria la colecistectomia. Bisogna anche considerare che l’alternativa chirurgica, laparoscopica o con minilaparotomia, è risolutiva e a basso rischio. Si ritiene opportuno limitare l’uso dei sali biliari ai pazienti con caratteristiche definite "ottimali" per la dissoluzione dei calcoli, che raggiunge in questi casi percentuali fra il 48% e il 60% (12). Le caratteristiche sopra ricordate sono presenti in circa il 15% dei pazienti (11).

Bibliografia

  1. Goulis J et al. Randomised controlled trial of ursodeoxycholic acid therapy in primary biliary cirrhosis: a meta-analysis. Lancet 1999;354:1053-60.

  2. Poupon R et al. Combined analysis of randomized controlled trial of Ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 1997;113:884-90.

  3. Combes B et al. The effect of ursodeoxycholic acid on the florid duct lesion of primary biliary cirrhosis. Hepatology 1999;30:602-5.

  4. Lindor KD, Dickson ER. Management of primary biliary cirrhosis. In: Schiff’s diseases of the liver. 8th ed. Lippincott Williamds et Wilkins, 1999: Ch. 25.

  5. Beuers U et al. Ursodeoxycholic acid in cholestasis: potential mechanisms of action and therapeutic applications. Hepatology 1998;28:1449-53.

  6. Lindor KD et al. Ursodiol for primary sclerosing cholangitis. N Engl J Med 1997;336:691-5.

  7. Colombo C et al. Ursodeoxycholic acid for liver disease associated with cystic fibrosis: a double-blind, multicenter trial. Hepatology 1996;23:1484-90.

  8. Boucher E et al. Interferon and ursodeoxycholic acid combined therapy in the treatment of chronic viral C hepatitis: results from a controlled clinical trial in 8 patients. Hepatology 1995;21:322-7.

  9. Angelico M et al. Recombinant interferon-alpha and ursodeoxycholic acid versus interferon alpha alone in the treatment of chronic hepatitis C: a randomized clinical trial with long-term follow up. Am J Gastroenterol 1995;90:263-9.

  10. Bellentani S et al. Ursodiol in the long-term treatment of chronic hepatitis: a double-blind multicenter trial. J Hepatol 1993;19:459-64.

  11. Strasberg SM et al. Cholecystolithiasis: lithotherapy for the 90s. Hepatology 1992;16:820-39.

  12. May GR et al. Efficacy of bile acid therapy for gallstone dissolution: a meta-analysis of randomized trial. Aliment Pharmacol Ther 1993;7:139-48.

 

 

 

 

Nota 5

Classe A, limitatamente alle seguenti indicazioni:

- insufficienza pancreatica esocrina conseguente a pancreatite cronica;

- pancreasectomia;

- neoplasie del pancreas;

- fibrosi cistica.

Principi attivi:

pancreatina; pancrelipasi.

Motivazioni e criteri applicativi

La supplementazione orale con enzimi pancreatici si rende necessaria per compensare la ridotta o assente secrezione causata da varie malattie del pancreas con maldigestione e malassorbimento di grassi e proteine.

L’acidità gastrica ed il calore possono inattivare le preparazioni contenenti enzimi pancreatici che dovrebbero essere assunti durante i pasti e con bevande non calde. Attualmente le preparazioni disponibili sono "gastroprotette" per cui non serve associare alla supplementazione di enzimi pancreatici anche inibitori della secrezione acida gastrica o antiacidi.

La posologia è regolata sulla base del numero di scariche alvine, la consistenza e la quantità delle feci riferite dal paziente che assume la terapia sostitutiva con gli enzimi pancreatici.

Gli enzimi pancreatici possono provocare irritazione perianale, se assunti in dosaggio eccessivo e periorale e se trattenuti in cavità orale. Possono anche causare nausea, vomito, gonfiore addominale e, raramente, iperuricemia ed iperuricosuria.

 

Nota 8

Classe A, limitatamente alla seguente indicazione:

- carenza primaria di carnitina.

Principio attivo: levocarnitina (solo confezioni orali da 2 grammi).

Registro USL.

 

Motivazioni e criteri applicativi

La carnitina è un costituente essenziale dell’organismo e svolge un ruolo di rilievo nel metabolismo energetico a livello mitocondriale; il SSN garantisce pertanto la gratuità dell’erogazione per coloro che hanno carenza primaria di carnitina, evidenziata mediante dosaggio della carnitina nel plasma o in biopsie muscolari. I valori normali di carnitina nel plasma sono di circa 25 m mol/L nell’infanzia e di 54 m mol/L nell’età adulta (1); nella pratica clinica viene posta diagnosi di carenza primaria per livelli ematici inferiori a 2 m mol/L o per concentrazioni tessutali minori del 10-20% rispetto ai valori normali (2,3).

Un problema a parte riguarda l’uso di levocarnitina per deficit secondario durante trattamento dialitico. Sono state pubblicate tre ricerche (4-6), condotte in un numero limitato di pazienti, in cui è stata dimostrata la possibilità di ridurre la posologia dell’eritropoietina in circa il 50% dei casi trattati con 1 grammo di levocarnitina per via endovenosa a fine dialisi. La levocarnitina può pertanto essere usata in regime ospedaliero anche domiciliare, quando sia stato ottimizzato l’apporto di ferro, per ridurre la posologia dell’eritropoietina e per migliorare l’insufficiente risposta alla terapia con eritropoietina che si verifica in alcuni pazienti. Il trattamento con levocarnitina dovrebbe essere sospeso se, dopo 4 mesi di terapia, non sia stato possibile dimostrare una riduzione della posologia dell’eritropoietina.

 

Bibliografia

  1. Bremer J. The role of carnitine in intracellular metabolism. J Clin Chem Clin Biochem 1990;28:297-301.

  2. Pons R et al. Primary and secondary carnitine deficiency syndromes. J Clin Neurol 1995;10(Suppl 2):S8-21.

  3. Famularo G et al. Carnitine deficiency: primary and secondary syndromes. In: De Simone C, Famularo G, eds. Carnitine today. Hidelberg: Springer-Verlag, 1997:119-61.

  4. Kletzmayr J et al. Anemia and carnitine supplementation in hemodialyzed patients. Kid Intern 1999;55(Suppl 9):S93-106.

  5. Labonia WD et al. L-Carnitine effects on anemia in hemodialyzed patients treated with erythropoietin. Am J Kidney Dis 1995;26:757-64.

  6. Caruso U et al. Effects of L-Carnitine on anemia in aged hemodialysis patients treated with recombinant human erythropoietin: a pilot study. Dial Transplant 1999;27:498-506.

 

 

Nota 9

Classe A, limitatamente alle seguenti indicazioni:

- in associazione all’ASA per il mese successivo ad angioplastica coronarica con impianto di stent;

- in alternativa all’ASA nei pazienti che devono seguire un trattamento antiaggregante e che hanno avuto:

Principio attivo: ticlopidina.

 

Motivazioni e criteri applicativi

È stato dimostrato che l’associazione tra ticlopidina e ASA è più efficace della sola ASA o della terapia anticoagulante orale nel prevenire la ristenosi delle angioplastiche coronariche a cui è stato applicato uno stent (1,2).

La ticlopidina esercita un’azione antiaggregante (con meccanismo differente da quello dell’ASA) che si manifesta nella riduzione di eventi ischemici in gruppi di pazienti affetti da patologia vascolare in vari distretti arteriosi. Dal momento che la documentazione scientifica a favore dell’ASA continua ad essere preponderante (3,4) rispetto a quella della ticlopidina e che, alla luce delle indicazioni proposte nelle principali linee-guida internazionali (5-8), il rapporto costo-beneficio è decisamente a favore dell’ASA, è preferibile prescrivere quest’ultimo farmaco a basse dosi a tutti i pazienti per i quali è indicato un trattamento antiaggregante, riservando la ticlopidina per coloro che non possono assumere l’ASA per vari motivi.

 

 

Bibliografia

  1. Shomig A et al. A randomized comparison of antiplatelet and anticoagulant therapy after placement of coronary artery stents. N Engl J Med 1996;334:1084-9.

  2. Martin BL et al. A clinical trial comparing three antithrombotic drug regiments after coronary artery stenting. N Engl J Med 1998;339:1665-71.

  3. Antiplatelet Trialists’ Collaboration. Collaborative overview of randomised trial of antiplatelet therapy. I: Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. BMJ 1994;308:81-106.

  4. Awtry EH, Loscalzo J. Aspirin. Circulation 2000;101:1206-18.

  5. Fifth ACCP consensus conference on antithrombotic therapy. Chest 1998; 114(Suppl 5):S439-769.

  6. Cairns JA et al. Antithrombotic agents in coronary artery disease. Chest 1998;114(Suppl 5):S611-33.

  7. Lees KR et al. Secondary prevention of transient ischemic attack and stroke. BMJ 2000;320:991-4.

  8. Eccles M et al. North of England evidence based guidelines development project: guideline on the use of aspirin as secondary prophylaxis forvascular disease in primary care. BMJ 1998;316:1303-9.

 

 

 

Nota 10

Classe A, limitatamente alle seguenti indicazioni:

Principi attivi:

acido folico; cianocobalamina; idrossocobalamina

Motivazioni e criteri applicativi

Il MTX è ampiamente utilizzato nel trattamento dell'artrite reumatoide anche se il suo meccanismo di azione è ancora poco conosciuto. Molti degli effetti indesiderati legati all'utilizzo del MTX possono essere alleviati o prevenuti dalla aggiunta di supplementi di acido folico senza influenzare negativamente l'efficacia del MTX (1-3). Lo stesso effetto viene ottenuto con l'impiego di acido folinico, anche se, a dosi > di 7 mg/settimana, l'acido folinico può diminuire l'efficacia del MTX (4-7).

Si ritiene pertanto giustificata la somministrazione di acido folico alla dose di 1 mg/die a tutti i pazienti in trattamento con MTX. La dose può essere aumentata a 5 mg/die se i sintomi non sono ben controllati con la dose minore. L'acido folinico può essere impiegato nei pazienti che non rispondono in modo ottimale al trattamento con acido folico. In questi casi va somministrato alla dose di 5mg/una volta la settimana, 8-12 ore dopo la somministrazione di MTX.

 

Bibliografia

  1. Morgan SL et al. The effect of folic acid supplementation in on the toxicity of low-dose methotrexate in patients with reumatoid arthritis. Arthritis Reum 1990;33:9-18.

  2. Morgan SL et al. Supplementation with folic acid during methotrexate in therapy for reumatoid arthritis. A double blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1994;121:833-41.

  3. Ortiz Z et al. The efficacy of folic acid in reducing methotrexate gastrointestinal toxicity in reumatoid arthritis. A metanalysis of randomized controlled trials. J Reumatol 1998;25:36-43.

  4. Shiroky JB et al. Low-dose methotrexate with leucovorin (folinic acid) in the managment of rheumatoid arthritis: an 8 week randomized placebo controlled trial. J Rheumatol 1993;36:795-803.

  5. Weinblatt ME et al. Low dose leucovorin does not interfere with the efficacy of methotrexate in rheumatoid arthritis: an 8 week randomized placebo controlled trial. J Rheumatol 1993;20:950-2.

  6. Joyce DA et al. Exacerbation of rheumatoid arthritis in patients treated with methotrexate after administration of folinic acid. Ann Reum Dis 1991;50:913-4.

  7. Tishler M et al. The effects of leucovorin (folinic acid) on methotrexate therapy in rheumatoid arthritis patients. Arthritis Rheum 1998;31:1906-8.

 

Nota 11(*)

Classe A, limitatamente alle seguente indicazione:

- rescue (recupero) dopo terapia con antagonisti dell’acido diidrofolico.

Principio attivo:

calcio folinato; levofolinato; mefolinato.

Motivazioni e criteri applicativi

L’erogazione di acido folinico a totale carico del SSN è consentita nelle seguenti formulazioni ed indicazioni:

  1. nelle forme orali ed in quelle iniettabili per uso ospedaliero, per contrastare la tossicità a livello del midollo emopoietico, della mucosa gastrointestinale e della cute dopo somministrazione a scopo antitumorale del metotrexato, antagonista della diidrofolato reduttasi;

  2. nelle forme iniettabili per uso ospedaliero, in associazione a 5FU per modularne l’efficacia terapeutica.

L'utilizzo del farmaco per altre indicazioni non ha motivazioni ai fini dell’ammissione alla rimborsabilità.

 

(*): La nota 11 resta in vigore nella formulazione attualmente vigente fino alla data di emanazione del provvedimento di riclassificazione che renderà efficace la presente nuova versione della nota.

 

 

Nota 12

Classe A, limitatamente alle seguenti indicazioni:

Principi attivi (secondo le indicazioni autorizzate - vedi scheda tecnica):

darbepoetin alfa; eritropoietina alfa; eritropoietina beta.

La prescrizione è consentita solo su diagnosi e piano terapeutico di centri specializzati, Universitari o delle Aziende sanitarie, individuati dalle Regioni e dalle Provincie autonome di Trento e Bolzano.

Registro USL.

Motivazioni e criteri applicativi

L’impiego dell’eritropoietina per l’emodonazione ai fini dell’autotrasfusione è limitato all’ambiente ospedaliero.

 

Nota 13

La nota è abolita.

 

Il testo che segue sostituisce la nota 13 e si riferisce più generalmente alle classi terapeutiche di farmaci cardiovascolari usati per prevenzione primaria e secondaria

I dati epidemiologici e di grandi trial di popolazione pubblicati negli ultimi anni hanno progressivamente fatto maturare un consenso, scientifico ed operativo, sui seguenti punti:

  1. le strategie di prevenzione e controllo della morbi-mortalità cardiovascolare devono fare riferimento a "profili complessivi di rischio", piuttosto che alle singole condizioni e/o diagnosi cliniche;

  2. coerentemente le decisioni diagnostico-terapeutiche vanno prese più su stime di probabilità di eventi cardiovascolari, fatali e non, nel medio e lungo termine e meno sulla base di singoli indicatori e/o misure di rischio (es. livelli di pressione arteriosa; livelli di colesterolo totale, o LDL; etc.);

  3. è difficile peraltro dare indicazioni precise sul se e come i benefici delle singole strategie terapeutiche possano sommarsi in pazienti cronici con co-morbidità multiple, che solo molto parzialmente coincidono con quelli di trial mirati specificamente ad una sola indicazione e/o classe terapeutica;

  4. gli studi di epidemiologia clinica e di farmacoutilizzazione coincidono nel documentare che la cronicità cardiovascolare è esposta al rischio di inappropriatezza più per difetto che non per eccesso di prescrizioni.

Note mirate a singole categorie di farmaci (statine ed antiipertensivi sarebbero candidati preferenziali, sia sulla base di considerazioni clinico-epidemiologiche che di farmacoeconomia) risultano in questo contesto non più corrispondenti allo stato delle conoscenze ed al bisogno di far crescere una cultura della gestione globale del rischio cardiovascolare. Obiettivi di razionalizzazione dei comportamenti diagnostico-prescrittivi in campo cardiovascolare (in termini sia di risultati di salute pubblica, che di costo-utilità) devono tuttavia essere perseguiti con priorità. Si tratta di un’area che richiede iniziative coordinate di vera e propria "ricerca di trasferibilità", che vedano esplicitamente coinvolti tutti gli attori del processo prescrittivo (dai produttori di farmaci e responsabili di informazione, alle società scientifiche, ai medici specialisti e di medicina generale).

Il contesto locale — con accordi tra MMG e ASL — è quello dove più sembrano praticabili iniziative specifiche di valutazione e verifica dei risultati di un approccio di questo tipo, anche con studi, sperimentali o osservazionali, qualificabili come "outcome research" o di fase IV.

 

 

 

 

Nota 15

Classe A, limitatamente alle seguenti indicazioni, in singole somministrazioni o in brevi cicli:

Principio attivo: albumina umana.

 

Motivazioni e criteri applicativi

Il trattamento con albumina ha indicazioni non frequenti ed è spesso soggetto ad uso incongruo, sia in ospedale che nella pratica extraospedaliera. Secondo linee-guida non recenti elaborate da una Consensus Conference (1), l’albumina può trovare indicazione in pazienti in condizioni critiche con ipovolemia, ustioni estese, o ipoalbuminemia. Più recentemente sono state pubblicate 3 meta-analisi relative all’impiego terapeutico dell’albumina: tutte e tre contrastano con questa indicazione. La prima e la seconda (2,3: quest’ultima è un aggiornamento della prima), rispettivamente di 23 e 30 trials, hanno esaminato gli effetti dell’albumina in pazienti in condizioni critiche, e con ipovolemia, ustioni o ipoalbuminemia. Queste due meta-analisi mostrano una mortalità più alta nei pazienti trattati con albumina che in quelli trattati con soluzioni di cristalloidi sia nei pazienti con ipovolemia, che in quelli con ustioni o con ipoalbuminemia. I risultati della prima di queste due meta-analisi furono esaminati da un gruppo di esperti, riunito dal Committee on Safety of Medicines inglese, il quale concluse che "non c’è sufficiente evidenza per togliere l’albumina dal mercato", raccomandando tuttavia prudenza e, in particolare, la sorveglianza per eventuale sovraccarico circolatorio nell’eventuale uso dell’albumina in queste condizioni (4). La terza meta-analisi (5) ha esaminato separatamente i trial dialbumina in differenti condizioni. Anche in essa, i dati mostrano una tendenza netta anche se non significativa all’aumento di mortalità dopo trattamento con albumina nei pazienti chirurgici o traumatizzati (rischio relativo 1,12, intervallo di confidenza 95%: 0,85¸ 1,46), negli ustionati (rischio relativo 1,76, intervallo di confidenza 95%: 0,97¸ 3,17), e nei pazienti con ipoalbuminemia (rischio relativo 1,59, intervallo di confidenza 95%: 0,91¸ 2,78). Risultati sovrapponibili, di effetti sfavorevoli dell’albumina, si ritrovano in altre due revisioni sistematiche, che esaminavano i trial di albumina o di altri colloidi (6,7).

Di maggior interesse per la pratica extraospedaliera è l’eventuale impiego di albumina nella cirrosi e nelle sindromi nefrosiche. Nella cirrosi è generalmente ammesso, con qualche riserva, un effetto favorevole dell’albumina dopo paracentesi evacuativa (8,9); più recentemente è stato riportato un effetto favorevole significativo di quantità molto alte di albumina sulla mortalità della peritonite batterica spontanea (SBP, dall’inglese spontaneous bacterial peritonitis) (10). In entrambi i casi l’effetto sembra mediato attraverso la protezione della funzione renale. Uno schema di trattamento multifasico non usuale, studiato in un trial, ha mostrato un debole effetto favorevole di brevi cicli di albumina nei pazienti con grave ritenzione idrosalina non responsiva al trattamento diuretico (11); nello stesso trial, però, trattamenti prolungati non miglioravano la sopravvivenza né riducevano significativamente le complicanze. Nella meta-analisi di Wilkes et Navickis (5) sono inclusi quattro trial di albumina nella cirrosi, esaminati separatamente da quelli condotti in altra patologia. Fra i quattro trial sono compresi i due sopracitati (10,11). I risultati non sono significativi (rischio relativo 0,93, intervallo di confidenza 95%: 0,67¸ 1,28), e la minima tendenza favorevole si azzera se si prescinde dal trial dell’albumina nella SBP.

Una ulteriore linea di evidenza emerge dall’esame di revisioni non sistematiche e di trattati recenti, che non citano l’impiego dell’albumina come complemento alla terapia diuretica nella cirrosi ascitica (9,12-14); fra queste revisioni, l'aggiornamento al maggio 2000 delle linee-guida dello University Hospital Consortium Guidelines limiterebbe l'uso dell'albumina alle paracentesi evacuative e conclude che "l'uso dell’albumina senza paracentesi dovrebbe essere evitato"(14).

Occasionalmente, l’uso dell’albumina può apparire logico nella sindrome nefrosica o nelle condizioni di malassorbimento o proteinodispersione intestinale, in cui l’edema massivo è associato a ipovolemia clinicamente manifesta (ipotensione, tachicardia, oliguria).

Bibliografia

  1. Vermeulen LC et al. A paradigm for consensus. The University Hospital Consortium Guidelines for the use of albumin, nonprotein colloid and crystalloid solutions. Arch Intern Med 1995;155:373-9.

  2. Cochrane Injuries Group Albumin Reviewers. Human albumin administration in critically ill patients: systematic review of randomised controlled trial. BMJ 1998;317:235-40.

  3. The Albumin Reviewers (Alderson P et al). Human albumin solution for resuscitation and volume expansion in critically ill patients. (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, issue 3, 2001. Oxford: Update Software.

  4. Woodman R. Doctors advised to take special care with human albumin. BMJ 1999;318:1643.

  5. Wilkes MM, Navickis RJ. Patient survival after human albumin administration. A meta-analyisis of randomized, controlled trials. Ann Intern Med 2001;135:149-64.

  6. Schierhout G, Roberts I. Fluid resuscitation with colloid or crystalloid solutions in critically ill patients: a systematic review of randomized trials. BMJ 1998;316:961-4.

  7. Choi PT et al. Crystalloids vs colloid in fluid resuscitation: a systematic review. Crit Care Med 1999;27:200-10.

  8. Gines A et al. Randomized trial comparing albumin, dextran 70, and polygeline in cirrhotic patients with ascites treated with paracentesis. Gastroenterology 1996;111:1002-10.

  9. Runyon BA. AASLD Practice Guidelines. Management of adult patients with ascites caused by cirrhosis. Hepatology 1998;27:264-72.

  10. Sort P et al. Effect of intravenous albumin on renal impairment and mortality in patients with cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis. N Engl J Med 1999;341:403-9.

  11. Gentilini P et al. Albumin improves the response to diuretics in patients with cirrhosis and ascites: results of a randomized, controlled trial. J Hepatol 1999;30:639-45.

  12. Gines P et al. Ascites, hepatorenal syndrome, and spontaneous bacterial peritonitis: prevention and treatment. In: McDonald J et al. Evidence-based gastroenterology and hepatology. BMJ Publ Group, eds. 1999:427-42.

  13. Gines P et al. Renal complications of liver disease. In: Schiff’s diseases of the liver, 8th ed. Lippincott Williamds et Wilkins, 1999:

  14. University Hospital Consortium Guidelines. Technology Assessment: albumin, nonprotein colloid, and crystalloid solutions. UHC Publications, Update May 2000, Oak Brook Illinois:35-9.

Nota 28

Classe A, limitatamente alle seguenti indicazioni:

Principi attivi (secondo le indicazioni autorizzate - vedi scheda tecnica):

gestonorone; medrossiprogesterone; megestrolo.

Motivazioni e criteri applicativi

I progestinici megestrolo acetato, medrossiprogesterone acetato sono utilizzati come seconda e terza linea di terapia nel cancro mammario. Trovano altresì impiego per il trattamento dei carcinomi endometriali e renali (limitatamente al medrossiprogesterone acetato per via orale) e sono scarsamente impiegati nel cancro prostatico. Le indicazioni cancro dell’endometrio e mammario sono sufficientemente definite per i due steroidi e non sono soggette a nota. Il loro impiego nel carcinoma renale ed ancor più in quello prostatico è da valutare caso per caso e, relativamente al carcinoma renale, è limitato al medrossiprogesterone acetato per via orale.

Megestrolo acetato e medrossiprogesterone acetato per via orale trovano anche impiego, supportato in letteratura (1-5), nella cosiddetta sindrome anoressia/cachessia. Questa è caratterizzata da progressiva perdita di peso (>10% del peso ideale), anoressia, nausea cronica, malassorbimento, astenia, cambiamento dell’immagine corporea, impoverimento del performance status. Tale sindrome si rileva in pazienti affetti da neoplasia maligna in fase avanzata e da AIDS, fino all’80% in pazienti oncologici terminali, e rappresenta un importante fattore prognostico negativo.

Gli obiettivi maggiori dei trattamenti con progestinici riguardano, nell’anoressia/cachessia da cancro e da AIDS, il recupero ponde rale, l’aumento dell’appetito e dell’introito calorico. Obiettivi secondari sono costituiti dal controllo della nausea cronica e del dolore e dal miglioramento del performance status e della qualità della vita.

Le evidenze che megestrolo acetato e medrossiprogesterone acetato sono in grado di conseguire tali obiettivi terapeutici sono mostrate da studi clinici controllati in doppio cieco e con dimensione del campione adeguata (1-3).

Vi è anche dimostrazione che l’impatto di questi trattamenti sul peso corporeo è dovuto a un aumento reale della massa magra e grassa (4), e soprattutto grassa (5), piuttosto che a ritenzione idrica (4,5).

Gli studi hanno infine evidenziato che il miglior effetto terapeutico si ottiene con dosaggi di medrossiprogesterone acetato di 500-1.000 mg/die e di megestrolo acetato di 160-320 mg/die per via orale.

Gli effetti in pazienti con carcinomi gastrointestinali non sembrano molto favorevoli (6).

Effetti antianoressici e di incremento sul peso corporeo sono stati rilevati anche nella fibrosi cistica (7).

Bibliografia

  1. Simons JP et al. The effect of medroxiprogesterone acetate on appetite, weigh loss and quality of life in advanced stage non-hormone-sensitive cancer. A placebo controlled multicenter study. J Clin Oncol 1996;14:1077-84.

  2. Tehekmeydan NS et al. Megestrol acetate in cancer anorexia and weight loss. Cancer 1992;5:1268-74.

  3. Von Roenn JH et al. Megestrol acetate in patients with AIDS-related cachexia. Ann Int Med 1994;6:693-9.

  4. Loprinzi CL et al. Body-composition changes in patients who gain weight while receiving megestrol acetate. J Clin Oncol 1993;11:152-4.

  5. Nemechek PM et al. Treatment guidelines for HIV-associated wasting. Proc Mayo Clin 2000;75:386-94.

  6. McMillan DC et al. A prospective randomised study of megestrol acetate and ibuprofen in gastrointestinal cancer patients with weight loss. Br J Cancer 1999;79:495-500.

  7. Nasr SZ et al. Treatment of anorexia and weight loss megestrol acetate in patients with cystic fibrosis. Pediatr Pulmol 1999;28:380-2.

 

 

Nota 30

Classe A, limitatamente alle seguenti indicazioni:

- neutropenia congenita o da chemioterapia;

- trapianto di midollo osseo;

- mobilizzazione di cellule staminali periferiche.

Principi attivi (secondo le indicazioni autorizzate - vedi scheda tecnica):

filgrastim; lenograstim; molgramostim.

La prescrizione è consentita solo su diagnosi e piano terapeutico di centri specializzati, Universitari o delle Aziende sanitarie, individuati dalle Regioni e dalle Provincie autonome di Trento e Bolzano.

 

Motivazioni e criteri applicativi

L'utilizzo dei fattori di crescita emopoietici attivi sui precursori della serie granulocitaria (G-CSF) ha migliorato il corso delle neutropenie congenite severe, riducendo la frequenza delle infezioni gravi e aumentando la sopravvivenza dei pazienti (1,2).

Le linee-guida per l'impiego dei fattori di crescita emopoietici (CSF) per i pazienti sottoposti a terapie antiblastiche ed a trapianto di midollo sono state definite nel 1994 e successivamente revisionate dalla American Society of Clinical Oncology (3-5):

- Trapianto di midollo osseo e di cellule staminali periferiche:

Le dosi consigliate per il GCSF (filgrastim e lenograstim) e per il GM-CSF (molgramostim) sono di 5-10 m g/kg/die.

Bibliografia

  1. Bonilla MA et al. Long-term safety of treatment with recombinant human granulocyte colony-stimulating factor (r-metHuG-CSF) in patients with severe congenital neutropenias. Br J Haematol 1994;88:723-30.

  2. Dale D. A randomized controlled phase lll trial of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor (filgrastim) for treatment of severe chronic neutropenia. Blood 1993;81:2496-502.

  3. Ozer H et al. 2000 update of recommendations for the use of hematopoietic colony-stimulating factors: evidence-based, clinical practice guidelines. American Society of Clinical Oncology Growth Factors Expert Panel. J Clin Oncol 2000;18:3558-85.

  4. American Society of Clinical Oncology. 1997 Update of recommendations for the use of hematopoietic colony-stimulating factors: evidence based, clinical practice guidelines. J Clin Oncol 1997;15:3288.

  5. Hoglund M et al. Mobilization of CD34+ cells by glycosylated and non glycosylated G-CSF in healthy volunteers - a comparative study. Eur J Haematol 1997;59:177-83.

  6. Savarese DM et al. Clinical Impact of chemotherapy dose escalations in patient with hematological malignancies and solid tumors. J Clin Oncol 1997;15:2981-95.

  7. Phililps K et al. Design and interpretation of clinicals trials that evaluate agents that may offer protection from toxic effects of cancer chemotherapy. J Clin Oncol 1998;16:3179-90.

Nota 31

Classe A, limitatamente alla seguente indicazione:

Principi attivi :

destrometorfano (*); diidrocodeina (*); dimemorfano (*); levodropropizina; L-cloperastina (*).

(*): I medicinali a base di destrometorfano, diidrocodeina, dimemorfano, L-cloperastina saranno riclassificati in classe A con nota 31.

 

 

Nota 32

Classe A, limitatamente alle seguenti indicazioni:

Interferone alfa-2a e alfa-2b ricombinanti

Epatite cronica HBV-DNA-positiva, HbeAg-positiva o negativa, con ipertransaminasemia; epatite cronica B-delta (monoterapia). In combinazione con ribavirina o in monoterapia se esistono controindicazioni alla ribavirina: epatite cronica C, con ipertransaminasemia, in pazienti mai trattati in precedenza con interferoni o trattati con risposta post-trattamento e successiva recidiva: leucemia a cellule capellute; leucemia mieloide cronica; sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS o ad altre condizioni cliniche di immunodepressione; linfoma non-Hodgkin follicolare; melanoma maligno.

Interferone alfa-2a ricombinante

Interferone alfa-2b ricombinante

Interferone alfa-2b peghilato

In combinazione con ribavirina o in monoterapia se esistono controindicazioni alla ribavirina: epatite cronica C, con ipertransaminasemia, in pazienti mai trattati in precedenza con interferone o trattati con risposta solo temporanea e successiva recidiva.

Interferone n-1 linfoblastoide

Epatite cronica HBV-DNA-positiva, HbeAg-positiva o negativa con ipertransaminasemia; epatite cronica C con ipertransaminasemia, in monoterapia se esistono controindicazioni alla ribavirina in pazienti mai trattati in precedenza con interferone o trattati con risposta solo temporanea e successiva recidiva; epatite cronica Delta (monoterapia); leucemia mieloide cronica.

Interferone alfa naturale alfa-n3 (leucocitario)

In presenza di documentata intolleranza ad altri interferoni, limitatamente alle indicazioni: epatite cronica B e B-Delta; in combinazione con ribavirina o in monoterapia se esistono controindicazioni alla ribavirina: epatite cronica C con ipertransaminasemia, con esclusione di pazienti non responders a un precedente ciclo di trattamento con interferoni; leucemia a cellule capellute; leucemia mieloide cronica, mieloma multiplo; linfoma non-Hodgkin, micosi fungoide, sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS o ad altre condizioni cliniche di immunodepressione; carcinoma renale, melanoma maligno

Interferone alfacon-1

- in monoterapia se esistono controindicazioni alla ribavirina: nell’epatite cronica C, con ipertransaminasemia, in pazienti mai trattati in precedenza con interferoni o trattati con risposta post trattamento e successiva recidiva.

La prescrizione è consentita solo su diagnosi e piano terapeutico di centri specializzati, Universitari o delle Aziende sanitarie, individuati dalle Regioni e dalle Provincie autonome di Trento e Bolzano.

 

 

 

Motivazioni e criteri applicativi

Oltre la metà dell’impiego di interferoni (IFN) è finalizzata al trattamento delle epatiti croniche virali. In queste indicazioni, l’uso degli IFN è probabilmente destinato a subire in tempi brevi alcune modificazioni (sostituzione o combinazione con antivirali).

- Epatite cronica B

Nel 30-50% dei pazienti con epatite cronica B HbeAg-positiva il trattamento con IFN per 6 mesi determina una risposta terapeutica efficace (normalizzazione di ALT, negativizzazione di HbeAg) e di HBV-DNA; più tardivamente si verifica in molti di essi la negativizzazione di HbsAg; la risposta virologica è in genere duratura, ed è seguita nel tempo da attenuazione fino alla scomparsa dei reperti istologici di epatite cronica); più basse sono le percentuali di risposta nei bambini (1-3). Gli IFN sono meno efficaci nell’epatite cronica HBV-DNA-positiva, HbeAg-negativa. Tuttavia, nell’ultimo anno è stato dimostrato che un trattamento prolungato per 12 mesi con dosi standard di interferone (3 MU tre volte la settimana) può ottenere una risposta virologica e biochimica del 18% a lungo termine (follow-up medio 7 anni), con miglioramento anche istologico (4). Risposte sostenute del 30% per oltre 5 anni sono riportate in uno studio in corso di stampa dopo un trattamento protratto per 2 anni (5). Questi dati, e le recenti riserve sull’alternativa lamivudina suggeriscono di estendere l’indicazione agli interferoni all’epatite cronica HBV-DNA-positiva, HBV-DNA-negativa. L’uso dell’IFN non ha indicazione e può essere dannoso nei soggetti con transaminasi normali, che sono peraltro in larghissima maggioranza HBV-DNA-negativi.

- Epatite cronica B con sovrapposizione Delta (B/D)

IFN è scarsamente efficace, con risposta sostenuta in meno del 15% dei casi (3); sono richiesti dosaggi elevati (9 MU tre volte la settimana per un anno), spesso non tollerati o tollerati con grave abbassamento della qualità di vita.

 

- Epatite cronica C

L’innovazione terapeutica di maggior rilievo è rappresentata dall’interferone-peghilato (IFN-Peg), che determina tassi ematici protratti di interferone e una più facile posologia, con una sola somministrazione settimanale. Il trattamento per 48 settimane con IFN-Peg ottiene percentuali di risposta sostenuta (cioè a 6 mesi dopo sospensione) superiori a quella ottenibili con IFN standard: fra 24% e 38%, rispetto a 12% e 17% (6,7). Il trattamento per 48 settimane con la combinazione IFN-Peg più ribavirina ha ottenuto percentuali di risposta sostenuta attorno al 50% (8). La risposta virologica e biochimica è associata a un miglioramento degli indici istologici di necroinfiammazione e —in minor misura- di fibrosi (6,8). È omogenea l’identificazione dei fattori predittivi di risposta, che sono: genotipo diverso dal genotipo 1, bassa viremia e assenza di cirrosi.

Gli studi clinici sull’interferone alfa naturale leucocitario n3 sono assai meno numerosi di quelli sugli altri interferoni alfa. Il suo profilo di sicurezza è pertanto il meno conosciuto.

Nell’epatite cronica C, è stata attribuita all’IFN alfa-n3, anche in dosi elevate, una minor incidenza di effetti indesiderati rispetto agli altri IFN. Questo vantaggio, segnalato in piccoli studi non controllati, non sembra confermato da un trial controllato e randomizzato di confronto fra dosi diverse di IFN alfa-n3 leucocitario, che riporta percentuali di sospensione per intolleranza (5% con 5 MU e 21% con 10 MU tre volte la settimana (9)), non inferiori a quelle registrate nei trial di altri interferoni (10). Si ricorda che non può essere considerata fenomeno di intolleranza la reazione febbrile simil-influenzale che segue la somministrazione delle prime dosi di interferone, che è facilmente dominata dal paracetamolo e che non si ripete con il prosieguo del trattamento. Si segnala, infine, che l’interferone alfa naturale leucocitario n3 ha un costo più elevato degli altri inteferoni, in assenza di chiare evidenze di un qualsiasi vantaggio terapeutico.

L’interferone alfacon-1 (Consensus Interferon) è un interferone sintetico, ricombinante, costruito con sequenze di aminoacidi della famiglia degli alfa interferoni. Ha un profilo di efficacia e di effetti avversi non differente da quello di altri interferoni, ben documentato da trial randomizzati (11).

Le sperimentazioni cliniche finora pubblicate non hanno fornito prove convincenti di efficacia dell'interferone beta nelle epatiti virali croniche. Sono in corso altre sperimentazioni con dosaggi e regimi diversi di somministrazione. Pertanto l'instaurazione ex novo di un trattamento con interferone beta non può essere autorizzata. Si fa rilevare che le epatiti croniche virali non sono incluse fra le indicazioni dell'interferone beta nel British National Formulary del settembre 2001 né nell'American Hospital Formulary Service 2002.

Per l’interferone beta allo stato attuale delle conoscenze non vi sono indicazioni per la terapia delle epatiti croniche B, C, e B-Delta.

 

 

Bibliografia.

  1. Lau DTY et al. Long term follow up of patients with chronic hepatitis B treated with interferon alfa. Gastroenterology 1997;113:1660-7.

  2. Niederau C et al. Long term follow up of HbeAg-positive patients treated with interferon alfa for chronic hepatitis B. N Engl J Med 1996;334:1422-7.

  3. Rizzetto M. Therapy of chronic viral hepatitis: a critical review. Ital J Gastroenterol Hepatol 1999;31:781-93.

  4. Papatheodoridis GV et al. The long term outcome of interferon alfa treated and untreated patients with HBeAg negative chronic hepatitis B. J Hepatol 2001;34:306-13.

  5. Lampertico P et al. Increased hepatitis suppression and reduced liver-related morbidity of hepatitis B e-antigen negative chronic active hepatitis B following extended interferon therapy. Inviato per la pubblicazione su Gastroenterology.

  6. Lindsay KL et al. for the Hepatitis Interventional Therapy Group. A randomized, double blind trial comparing pegylated interferon alfa-2b to interferon alfa-2b as initial treatment in chronic hepatitis C. Hepatology 2001;34:395-403.

  7. Zeuzem S et al. Peg interferon alfa 2a in patients with chronic hepatitis C. N Engl J Med 2000;343:1666-72.

  8. Manns MP et al. and the International Hepatitis Interventional Therapy Group Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirinfor initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet 2001;358:958-65.

  9. Keeffe EB et al. Therapy of hepatitis C: Consensus interferon trial. Hepatology 1997;26(Suppl 1):S101-7.

  10. Simon MD et al. Treatment of chronic hepatitis C with interferon alfa-n3: a multicenter, randomized, open-label trial. Hepatology 1997;25:445-8.

  11. Poynard T et al. Meta-analysis of interferon randomized trial in the treatment of viral hepatitis C: effects of dose and duration. Hepatology 1996;24:778-89.

 

 

Nota 32-bis

Classe A, limitatamente alle seguenti indicazioni:

 

Principio attivo: lamivudina.

La prescrizione è consentita solo su diagnosi e piano terapeutico di centri specializzati, Universitari o delle Aziende sanitarie, individuati dalle Regioni e dalle Provincie autonome di Trento e Bolzano.

Motivazioni e criteri applicativi

Nei pazienti con epatite B HBV-DNA-positiva, HbeAg-negativa (il 90% dei casi di epatite B attualmente in Italia), la lamivudina negativizza HBV-DNA e normalizza ALT in una percentuale di pazienti che secondo una stima recente è del 45% alla fine del primo anno di trattamento, del 34% alla fine del secondo, e del 28% alla fine del terzo anno (1). La sospensione del trattamento è seguita dalla riattivazione dell’epatite nel 90% dei responders (2). Il problema della lamivudina è l’emergere, durante il trattamento, di mutanti dell’HBV parzialmente o totalmente resistenti, e soprattutto le segnalazioni, che sembrano in crescendo, di riesacerbazioni molto gravi e anche fatali in relazione all’emergere dei mutanti (3), particolarmente in cirrotici (valori di transaminasi elevati fino al range dell’epatite acuta, tendenza all’aumento della bilirubina e alla riduzione dell’attività protrombinica). Anche se non ancora precisamente quantificabile, questo rischio non è irrilevante. D’altra parte, anche la sospensione della terapia nei soggetti in remissione espone al rischio di riesacerbazioni, osservate nel 15-20% dei casi, in un terzo dei quali con epatite clinicamente grave (4). Questi problemi, e la constatazione che le indicazioni della precedente versione della nota hanno avuto applicazione estensiva, inducono a una formulazione più restrittiva. La lamivudina va limitata ai soggetti con forme clinicamente gravi di epatite (quali quelle che possono verificarsi nel decorso delle epatiti HbeAg-negative), e in rapporto al trapianto. La lamivudina ha infatti importanti indicazioni pre-trapianto. Nel post-trapianto, la lamivudina appare efficace sia per la prevenzione che per il trattamento della recidiva (5); per la prevenzione, è stata usata sia da sola (6) che in combinazione con dosi ridotte di immunoglobuline anti-HBV (7).

L’uso della lamivudina post-trapianto non è fra le indicazioni autorizzate in scheda tecnica; per la sua importanza è stato inserito nella Legge 648/96.

In uno studio prelimininare, la lamivudina si è rivelata del tutto inefficace nell’epatite cronica delta (8).

 

Bibliografia

  1. Esteban R et al. Clinical & histological outcome of extended lamivudine in patients with HbeAg-negative chronic hepatitis B. Relazione al 52° Meeting annuale dell’American Association for the Study of Liver Diseases, Dallas 9-13 novembre 2001. CD-Rom degli abstracts.

  2. Almasio P et al. Hepatitis B: prognosis and treatment. In: McDonald JWD et al Eds. Evidence-based Gastroenterology and Hepatology. London: BMJ Books, 1999;305-19.

  3. Liaw YF et al. Acute exacerbation and hepatitis B virus clearance after emergence of YMDD Motif mutation during Lamivudine therapy. Hepatology 1999;30:567-72.

  4. Honkoop P et al. Acute exacerbation of chronic hepatitis B virus infection after withdrawal of Lamivudine therapy. Hepatology 2000;32:635-9.

  5. Perrillo R et al. Multicenter study of Lamivudine therapy for hepatitis B after transplantation. Hepatology 1999;29:1581-6.

  6. Mutimer DJ et al. Lamivudine without HBIG for prevention of graft infection by hepatitis B; long term follow up. Hepatology 1999;30:301.

  7. Angus PW et al. Combination low dose Hepatitis B Immune Globulin (HBIG) and Lamivudine therapy provides effective prophylaxis against post transplant hepatitis B. Hepatology 1999;30:301.

  8. Lau DTY et al. Lamivudine for chronic delta hepatitis. Hepatology 1999;30:546-9.

 

Nota 36

Classe A, limitatamente alle seguenti indicazioni:

- ipogonadismi maschili primitivi e secondari;

- pubertà ritardata.

Principi attivi:

fluossimesterone; metiltestosterone; testosterone; altri esteri del testosterone (*).

La prescrizione è consentita solo su diagnosi e piano terapeutico di centri specializzati, Universitari o delle Aziende sanitarie, individuati dalle Regioni e dalle Province autonome di Trento e Bolzano.

(*): I medicinali a base di esteri del testosterone, non ancora rimborsati dal SSN e utilizzabili per via orale e/o parenterale, saranno riclassificati in classe A con nota 36.

 

Nota 39

Classe A, limitatamente alle seguenti indicazioni:

Età evolutiva

- bassa statura da deficit di GH;

- sindrome di Turner citogeneticamente dimostrata;

- deficit staturale nell’insufficienza renale cronica;

- sindrome di Prader Willi in soggetti prepuberi.

In eta' pediatrica la carenza di ormone della crescita (GH) deve essere documentata da:

a) dati auxologici (statura, velocità di crescita, età ossea, target genetico);

b) dati laboratoristici (valori di IGF-1; picchi massimi di GH dopo uno o più test di stimolo diversi; secrezione spontanea di GH) da riportare in triplice copia sulla scheda epidemiologica da inviare alla USL di provenienza, alla Regione e all'Istituto Superiore di Sanità.

Età adulta

- soggetti con livelli di GH allo stimolo con ipoglicemia insulinica <3m g/L o, in presenza di controindicazioni al test di ipoglicemia insulinica, con picco inadeguato di GH dopo stimoli alternativi, per:

a) ipofisectomia totale o parziale (chirurgica, da radiazioni);

b) ipopituitarismo idiopatico, post traumatico, da neoplasie sellari e parasellari.

I livelli di GH vanno riportati nel Registro USL.

Principio attivo (secondo le indicazioni autorizzate - vedi scheda tecnica):

somatropina.

La prescrizione è consentita solo su diagnosi e piano terapeutico di centri specializzati, Universitari o delle Aziende sanitarie, individuati dalle Regioni e dalle Province autonome di Trento e Bolzano.

Registro USL.

Motivazioni e criteri applicativi

Il trattamento con l'ormone va effettuato in bambini con bassa statura e/o bassa velocità di crescita determinati da deficit di GH: la carenza di GH può essere quantitativa, determinata da cause ipofisarie e/o ipotalamiche, ma anche qualitativa, determinata da inattività biologica dell'ormone. Il deficit di GH deve essere dimostrato:

a) deficit a patogenesi ipofisaria: mancata risposta di GH a due test provocativi classici (picco di GH ripetutamente inferiore a 10 m g/L) oppure a un test massimale con GHRH + arginina o piridostigmina (picco di GH inferiore a 20 m g/L);

b) deficit a patogenesi ipotalamica: secrezione spontanea media di GH nelle 24 ore, o quantomeno nelle 12 ore notturne, inferiore a 3 m g/L anche in presenza di normale risposta ai test provocativi;

c) deficit dell'attività biologica: bassi livelli di IGF-1 normoresponsivi al test di generazione somatomedinica in pazienti con normale secrezione somatotropa spontanea e stimolata.

Il trattamento con GH biosintetico deve protrarsi in tutti i bambini fino al raggiungimento della statura definitiva al termine dell'epoca puberale.

Il trattamento deve essere proseguito in età adulta in quei casi in cui sia confermata l'esistenza di un grave deficit di GH secondo i criteri applicabili in età adulta.

Il trattamento non va effettuato in bambini con bassa statura costituzionale o familiare in cui non siano state chiaramente documentate le alterazioni sopra specificate. Per una sorveglianza epidemiologica delle prescrizioni è opportuno che le Autorità Sanitarie preposte tengano presente che la prevalenza dell'ipostaturalismo da deficit di GH è dell'ordine di 1/4.000 abitanti.

Soggetti adulti con deficit di GH presentano un abbassamento della qualità di vita, una riduzione della forza muscolare, un aumento dell'adipe viscerale che, insieme ad un aumento del colesterolo circolante, costituisce un fattore di rischio per complicanze cardiovascolari. In particolare è stato dimostrato un chiaro aumento dei processi di aterosclerosi con netto incremento della mortalità da cause cardiovascolari.

Il trattamento sostitutivo con GH biosintetico va comunque riservato solo ai rari casi nei quali vi sia un grave deficit di GH, dimostrato da un picco di risposta inferiore a 3 m g/L dopo ipoglicemia insulinica, oppure, in presenza di controindicazioni al test dell’ipoglicemia (cardiopatie, patologia del SNC, età avanzata), a seguito di un picco inadeguato di GH dopo stimoli alternativi utilizzati con limiti di normalità appropriati alla loro potenza.

Il test con GHRH + arginina viene ad oggi ritenuto l’alternativa di prima scelta e, dopo questo stimolo, un grave deficit di GH è dimostrato da un picco dei livelli circolanti di GH inferiore a 9 m g/L.

Il rigoroso rispetto di tali criteri esclude la possibilità di un uso improprio o eccessivo del farmaco.

Bibliografia

  1. Guidelines for the use of growth hormone in children with short stature. A report by the Drug and Therapeutics Committee of the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society. J Pediatr 1995;127:857-67.

  2. Saggese G et al. Diagnosis and treatment of growth hormone deficiency in children and adolescents: towards a consensus. Ten years after the availability of recombinant human Growth Hormone Workshop held in Pisa, Italy, 27-28 March 1998. Horm Res 1998;50:320-40.

  3. Zadik Z et al. The definition of a spontaneous Growth Hormone (GH) peak: studies in normally growing and GH-deficient children. J Clin endocrinol Metab 1992;74:801-5.

  4. AACE clinical practice guidelines for growth hormone use in adults and children. Endocrine Practice 1998;48.

  5. Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of adults with growth hormone deficiency: summary statement of the Growth Hormone Research Society Workshop on adult growth hormone deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:379-81.

  6. Hoffman DM et al. Diagnosis of growth hormone deficiency in adults. Lancet 1994;344:482-3.

  7. Lissett CA et al. How many tests are required to diagnose growth hormone (GH) deficiency in adults. Clin Endocrinol 1999;51:551-7.

 

Nota 40

Classe A, limitatamente alle seguenti indicazioni:

- acromegalia;

- trattamento della sindrome associata ai tumori neuroendocrini;

- trattamento dei tumori neuroendocrini che esprimono recettori per la somatostatina (Octreoscan positivo).

Principi attivi:

lanreotide; octreotide.

La prescrizione è consentita solo su diagnosi e piano terapeutico di centri specializzati, Universitari o delle Aziende sanitarie, individuati dalle Regioni e dalle Provincie autonome di Trento e Bolzano.

 

Motivazioni e criteri applicativi

La somatostatina e i suoi analoghi - octreotide e lanreotide - inibiscono la secrezione del "growth-hormone" (GH) nel 90% dei pazienti affetti da acromegalia, nei quali persista un innalzamento del GH dopo terapia chirurgica, dopo radioterapia o in cui non sussista un’indicazione chirurgica. Tale azione si concretizza in un miglioramento della sintomatologia. Non vi sono al momento dati da studi randomizzati che ne consiglino l'utilizzo in prima linea in alternativa ai trattamenti locoregionali (1,2). Questi farmaci hanno azione inibente sulla produzione di molti peptidi prodotti da tumori neuroendocrini e risultano quindi efficaci nel controllo delle sindromi associate a questa patologia. Il controllo dei sintomi si può ottenere nel 70-90% dei pazienti con tumore carcinoide metastatico e nel 50-85% degli affetti da neoplasie neuroendocrine insulari (3,4).

L’indicazione al trattamento dei tumori "non funzionanti" è controversa e deve essere limitata a quei casi in cui è dimostrata la presenza di recettori per la somatostatina, in particolare con Octreoscan, che pur con limiti di sensibilità rappresenta l’unico test disponibile per rilevare la presenza "in vivo" di una sufficiente espressione di recettori per il farmaco in oggetto.

Bibliografia

  1. Newman CB. Medical management of acromegaly. Endocrinol Metab Clin North Am 1999;28:171-90.

  2. Steward PM. Current therapy for acromegaly. Trends Endocrinol Metab 2000;11:128-32.

  3. Lamberts S et al. Octreotide. N Engl J Med 1996;334:246-54.

  4. Tomasetti P et al. Slow-release lanreotide treatment in endocrine gastrointestinal tumors. Am J Gastroenterol 1998;93:1468-71.

 

Nota 41

Classe A, limitatamente alla seguente indicazione:

- morbo di Paget.

Principi attivi, limitatamente alle confezioni in fiale:

calcitonina sintetica di salmone, calcitonina sintetica umana, elcatonina sintetica di anguilla.

 

Motivazioni e criteri applicativi

La calcitonina è un ormone ipocalcemizzante, un peptide di 32 aminoacidi, normalmente prodotto dalle cellule C della tiroide. L’azione ipocalcemica è principalmente dovuta alla potente azione inibitoria esercitata sugli osteoclasti. Questa caratteristica è efficacemente sfruttata nel trattamento dei disordini ossei come la malattia di Paget e nell'ipercalcemia (1).

Per quanto riguarda l'osteoporosi non vi sono prove univoche di efficacia clinica in termini di riduzione di fratture. Nonostante la calcitonina produca, rispetto al placebo, un aumento della massa ossea (2), non sono documentate in letteratura variazioni di rilievo dell'incidenza di fratture (3) e, comunque, l'aumento di massa ossea è minore rispetto a quello indotto dall'alendronato (4).

Uno studio condotto dal Cochrane Group per stabilire l'efficacia del trattamento con calcitonina rispetto al placebo, nei pazienti in trattamento con corticosteroidi, non ha evidenziato differenze statisticamente significative tra i due gruppi per quanto riguarda l'aumento di massa ossea e il rischio relativo di fratture (5). La calcitonina può causare nausea, diarrea e flushing. Alcuni pazienti possono diventare resistenti nelle terapie a lungo termine forse a causa dello sviluppo di anticorpi neutralizzanti (6).

Bibliografia

  1. Sexton PM et al. Calcitonin. Curr Med Chem 1999;6:1067-93.

  2. Gruber HE et al. Osteoblast numbers after calcitonin therapy: a retrospective study of paired biopsies obtained during longterm calcitonin therapy in postmenopausal osteoporosis. Calcif Tissue Int 2000;66:29-34.

  3. Mincey BA et al. Prevention and treatment of osteoporosis in women with breast cancer. Mayo Clin Proc 2000;75:821-9.

  4. Downs R W Jr et al. Comparison of alendronate and intranasal calcitonin far treatment of osteoporosis in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:1783-8.

  5. Cranney A et al. Calcitonin for the treatment and prevention of corticosteroid-induced osteoporosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2000;4.

  6. Muff R et al. Formation of neutralizing antibodies during intranasal synthetic salmon calcitonin treatment of postmenopausal osteoporis. Osteoporos Int 1991;1:72-5.

 

 

 

Nota 42

Classe A, limitatamente alle seguenti indicazioni:

- morbo di Paget

Principio attivo: acido etidronico.

- lesioni osteolitiche da metastasi ossee e da mieloma multiplo

Principio attivo: acido clodronico.

 

 

Motivazioni e criteri applicativi

I bifosfonati rallentano la formazione e la dissoluzione dei cristalli di idrossiapatite.

L'effetto dei bifosfonati da sfruttare in clinica è il potere di inibire il riassorbimento osseo. È stato anche dimostrato che il bifosfonato, acido clodronico, agisce non solo tramite l’inibizione dell’attività degli osteoclasti ma anche tramite una riduzione diretta delle cellule tumorali dell'osso con meccanismi ancora da definire, sia di tipo indiretto (alterazioni del microambiente dell'osso) che di tipo diretto (apoptosi delle cellule tumorali, oltre che degli osteoclasti).

Per quanto riguarda l'osteoporosi postmenopausale, l'etidronato, somministrato ciclicamente per via orale, non ha dimostrato nei trial clinici controllati risultati univoci e quindi non è da considerare di sicura efficacia rispetto a end point clinici.

Bibliografia

  1. Kyle R. The role of bisphosphonates in multiple myeloma. Ann Intern Med 2000;132:734.

  2. Diel IJ et al. Reduction in new metastases in breast cancer with adjuvant clodronate treatment. N Engl J Med 1998;339:357.

  3. Mundy Gr et al. Bisphosphonates as anticancer drugs. N Engl J Med 1998;339:398.

  4. Cranney A et al. Etidronate for treating osteoporosis in postmenopausal women. Cochrane Database of Systematic Reviews 2000;2.

  5. Clinical practice guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis. Scientific Advisory Board Osteoporosis Society of Canada. CMAJ 1996;155:1113.

 

 

Nota 48

 

Classe A, limitatamente ai seguenti periodi di trattamento e alle seguenti indicazioni:

Principi attivi (secondo le indicazioni autorizzate — vedi scheda tecnica):

cimetidina; esomeprazolo; famotidina; lansoprazolo; nizatidina; omeprazolo; pantoprazolo; rabeprazolo; ranitidina; roxatidina.

Motivazioni e criteri applicativi

L’ulcera duodenale è associata a infezione da Hp nel 90-95% dei casi e l’ulcera gastrica nel 75-85%.

È stato dimostrato da numerosi trial randomizzati e da meta-analisi che l’eradicazione dell’infezione previene le recidive dell’ulcera, riducendole al 5-10% o meno.

L’eradicazione è efficace nei linfomi gastrici HP positivi a basso grado di malignità.

Il trattamento eradicante invece non migliora la sintomatologia della dispepsia non ulcerosa. Dopo gli iniziali risultati contrastanti, infatti, almeno quattro trial pubblicati negli ultimi due anni hanno dato risultati concordanti che dimostrano l’inefficacia della terapia eradicante.

In sintesi, il trattamento eradicante è fortemente raccomandato nell’ulcera duodenale e nell’ulcera gastrica, e lo è con particolare enfasi nei soggetti che hanno sofferto un’emorragia da ulcera per la prevenzione di risanguinamenti (1,2).

Non ci sono prove convincenti di efficacia del trattamento eradicante nella dispepsia non ulcerosa (3).

La malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE), con o senza esofagite, ha tendenza alle recidive, che possono accentuare il danno esofageo ed esitare in metaplasia dell’epitelio a rischio di evoluzione neoplastica (esofago di Barrett). Nei soggetti oltre 45 anni, se la sintomatologia da reflusso è grave, o continua, o recidivante, è fortemente raccomandata l’endoscopia. Per il trattamento della malattia da reflusso, particolarmente se associata ad esofagite (4), i farmaci più efficaci sono gli inibitori di pompa protonica (5,6), che nella maggior parte dei casi sono sufficienti per somministrazione discontinua e/o a dosi ridotte (7). I dati disponibili sono in prevalenza negativi rispetto a un vantaggio terapeutico dell’eradicazione dell’Hp sulla frequenza e intensità dei disturbi da MRGE (8). Un piccolo trial che dimostrerebbe un vantaggio dall’eradicazione nella MRGE senza esofagite grave (9) presenta manifeste improprietà metodologiche (es: valutazione non secondo intention to treat; ogni evidenza di vantaggio è azzerata se i dati sono reinterpretati correttamente). Nella 5a edizione di Clinical Evidence l’eradicazione dell’Hp viene giudicata "unlike to be beneficial" nella MRGE (10). Infine, anche il Consensus Report di Maastricht 2-2000 cita come consigliabile ("advisable") l’eradicazione dell’Hp nella MRGE solo nei soggetti che richiedano "profonda soppressione long-term della secrezione gastrica" (11). Questa posizione sembra dettata dal timore che l’infezione da Hp associata ad acidosoppressione da inibitori di pompa protonica possa determinare gastrite atrofica, potenziale causa di carcinoma (12). Tuttavia, questa eventualità è stata rilevata dopo esposizione inusualmente intensa protratta ad acido-soppressione (trattamento ininterrotto con 20-40 mg di omeprazolo/die per una durata media di 5 anni), ed è contraddetta da altri studi che impiegavano le stesse dosi di omeprazolo in soggetti con MRGE Hp-positivi e non rilevavano né atrofia gastrica né metaplasia (13). Rimane da considerare il teorico vantaggio dell’eradicazione per prevenire l’incidenza di carcinoma gastrico, per il quale l’infezione da Hp è solo uno dei fattori di rischio di carcinoma gastrico, insieme alla dieta, all’atrofia della mucosa, all’acquisizione dell’infezione nella prima infanzia (16), a fattori genetici e ad altri sconosciuti; e non c’è alcun indizio che indichi una riduzione di incidenza del carcinoma dopo eradicazione dell’Hp.

 

 

Bibliografia

  1. De Boer WA, Tytgat GNJ. Regular review. Treatment of Helicobacter pylori infection. BMJ 2000;320:31-4.

  2. Peterson WL et al. Helicobacter pylori related disease. Guidelines for testing and treatment. Arch Intern Med 2000;160:1285-91.

  3. Danesh J, Pounder RE. Eradication of Helicobacter pylori and non ulcer dyspepsia. Lancet 2000;355:766-7.

  4. Baldi F et al. Guidelines for the diagnostic and therapeutic management of patients with gastroesophageal reflux disease. Ital J Gastroenterol Hepatol 1998;30:107-12.

  5. Moss SF et al. Consensus statement for management of gastroesophageal reflux disease: result of a Workshop meeting at Yale University School of Medicine, Dept of Surgery, Nov 16 et 17, 1997. J Clin Gastroenterol 1998;27:6-12.

  6. Katzka D. Gastro-esophageal reflux disease. In: Godlee F, 3 eds. Clinical Evidence. London: BMJ Publ Group, 2000:225-35.

  7. Inadomi JM et al. Step-down management of gastroesophageal reflux disease. Gastroenterology 2001;121:1095-100.

  8. Moayyedi P et al. Helicobacter pylori eradication does not exacerbate reflux symptoms in gastroesophageal reflux disease. Gastroenterology 2001;121:1120-6.

  9. Schwizer W et al. Helicobacter pylori and symptomatic relapse of gastroesophageal reflux disease: a randomised controlled trial. Lancet 2001;357:1738-42.

  10. Delaney B et al. Helicobacter pulori infection. In: Godlee F Ed. Clinical Evidence, 5° Edizione, giugno 2001, BMJ Publ. Group: 324-37.

  11. Malfertheiner P et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection — The Maastricht 2-2000 Consensus report. Aliment Pharmacol Ther 2002;16, in press.

  12. Kuipers EJ et al. Atrophic gastritis and Helicobacter pylori infection in patients with reflux esophagitis treated with omeprazole or fundoplication. N Engl J Med 1996;334:1018-22.

  13. Lundell L et al. (the Nordic GERD Study Group). Lack of effect of acid suppression therapy on gastric atrophy. Gastroenterology 1999;11:319-26.

  14. EUROGAST Study Group. An international association between Helicobacter pylori infection and gastric cancer. Lancet 1993;341:1359-62.

  15. Davey Smith G et al. Adverse socioeconomic conditions in childhood and cause specific adult mortality: prospective observational study. BMJ 1998;316:1631-5.

  16. Parsonnet J. Helicobacter pylori in the stomach — a paradox unmasked. N Engl J Med 1996;335:278-80.

 

 

Nota 48-bis

Classe A, limitatamente alla seguente indicazione:

- trattamento per 2-4 settimane dell’ulcera peptica Hp positiva in associazione con altri farmaci eradicanti.

Principio attivo: ranitidina bismuto citrato.

Motivazioni e criteri applicativi

La ranitidina-bismuto citrato associa l’effetto antisecretorio dell’H2-antagonista con quello antibatterico nei confronti dell’Hp del bismuto, non sufficiente da solo per l’eradicazione. La sua efficacia nell’ulcera peptica Hp-positiva è ben documentata. La tollerabilità è generalmente eccellente. Colora le feci in nero, e questo può suscitare allarme se falsamente interpretato come melena. È controindicato nei soggetti con ridotta clearance renale (>25 ml/min), valore non infrequente negli anziani, nei quali va perciò somministrato con cautela. Nell’impiegare il farmaco bisogna tener presente che esso:

- non è efficace da solo per il doppio obiettivo di guarigione dell’ulcera e di eradicazione dell’Hp, finalità che richiede l’associazione con uno o due antibiotici;

- non è indicato nelle dispepsie, nel reflusso gastroesofageo e nelle rare ulcere Hp-negative, condizioni nelle quali non c’è ragione di somministrazione di bismuto;

- non deve essere usato per trattamenti prolungati oltre le 8 settimane. Una recente nota della European Medecines Evaluation Agency (EMEA) raccomanda di non superare due cicli di 8 settimane in un anno.

 

 

Nota 51

Classe A, limitatamente alle seguenti indicazioni:

- Carcinoma della prostata

Principio attivo: buserelina

Specialità: Suprefact Nasale 1 fl. 10 mg/dose; Suprefact Sc 1 fl. 5,5 ml 1,05 mg; Suprefact Depot Sc 1 Sir 6,6 mg; Suprefact Depot Tre Mesi Sc 1 Sir 9,9 mg.

Principio attivo: triptorelina

Specialità: Decapeptyl im 1 fl. 3,75 mg+f; Decapeptyl Lp im 1fl. 11,25 mg.

Principio attivo: goserelina

Specialità: Zoladex "3,6" sc 1 Sir.Depot 3,6 mg; Zoladex "10.8" sc 1 Sir.Depot 10,8 mg.

Principio attivo: leuprorelina

Specialità: Enantone "3,75" 1 fl. 3,75 mg; Enantone "11,25" 1 fl. 11,25 mg.

- Carcinoma della mammella

Principio attivo: triptorelina

Specialità: Decapeptyl im 1 fl. 3,75 mg+f; Decapeptyl Lp im 1fl. 11,25 mg.

Principio attivo: goserelina

Specialità: Zoladex "3,6" sc 1 Sir.Depot 3,6 mg.

Principio attivo: leuprorelina

Specialità: Enantone "3,75" 1 fl. 3,75 mg; Enantone "11,25" 1 fl. 11,25 mg.

- Endometriosi

Principio attivo: triptorelina

Specialità: Decapeptyl im 1 fl. 3,75 mg+f; Decapeptyl Lp im 1fl. 11,25 mg.

Principio attivo: goserelina

Specialità: Zoladex "3,6" sc 1 Sir.Depot 3,6 mg; "Zoladex "10.8" sc 1 Sir.Depot 10.8 mg".

Principio attivo: leuprorelina

Specialità: Enantone "3,75" 1 fl. 3,75 mg; Enantone "11,25" 1 fl. 11,25 mg.

- Fibromi uterini non operabili

Principio attivo: triptorelina

Specialità: Decapeptyl im 1 fl. 3,75 mg+f; Decapeptyl Lp im 1fl. 11,25 mg.

Principio attivo: goserelina

Specialità: Zoladex "3,6" sc 1 Sir.Depot 3,6mg; "Zoladex "10.8" sc 1 Sir.Depot 10.8 mg".

Principio attivo: leuprorelina

Specialità: Enantone "3,75" 1 fl. 3,75 mg; Enantone "11,25" 1 fl. 11,25 mg.

- Pubertà precoce

Principio attivo: triptorelina

Specialità: Decapeptyl im 1 fl. 3,75 mg+f.

Principio attivo: leuprorelina

Specialità: Enantone "3,75" 1 fl. 3,75 mg.

- Trattamento prechirurgico

durata di 3 mesi: per gli interventi di miomectomia e isterectomia nella paziente metrorragica;

durata di un mese: per gli interventi di ablazione endometriale e di resezione di setti endouterini per via isteroscopica.

Principio attivo triptorelina

Specialità: Decapeptyl im 1 fl. 3,75 mg+f.

Principio attivo goserelina

Specialità: Zoladex "3,6" sc 1 Sir.Depot 3,6 mg.

Principio attivo leuprorelina

Specialità: Enantone "3,75" 1 fl. 3,75 mg.

La prescrizione è consentita solo su diagnosi e piano terapeutico di centri specializzati, Universitari o delle Aziende sanitarie, individuati dalle Regioni e dalle Provincie autonome di Trento e Bolzano.

 

Motivazioni e criteri applicativi

Struttura: analoghi dello LHRH.

Meccanismo di azione: le dosi iniziali stimolano la produzione di FSH e LH; un trattamento prolungato determina desensibilizzazione dei recettori ipofisari e inibizione della produzione di entrambi gli ormoni gonadotropi (1). Funzionalmente si determina una condizione di castrazione farmacologica.

Indicazioni:

 

 

 

 

In questa Nota vengono riportate anche le confezioni poiché confezioni diverse hanno indicazioni e rimborsabilità differenziate.

 

Bibliografia

  1. Conn PM, Crowley WF. Gonadotropin-releasing hormone and its analogs. Ann Rev Med 1994;45:391-405.

  2. The Leuprolide Study Group. Leuprolide versus diethylstilbestrol for metastatic prostate cancer. N Engl J Med 1984;311:1281-6.

  3. Vogelzang NJ et al. Goserelin versus orchiectomy in the treatment of advanced prostate cancer: final results of a randomized trial. Urology 1995,46:220-6.

  4. Kaisari AV et al. Comparison of LHRH analogue (Zoladex) with orchiectomy in patients with metastatic prostate cancer. Br J Urol 1991;67:502-8.

  5. Parmar H et al. Orchiectomy versus long-acting DTrp6LHRH in advanced prostatic cancer. Br J Urol 1987;59:248-54.

  6. Sylvester RJ et al. The importance of prognostic factors in the interpretation of two EORTC metastatic prostate cancer trial. European organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Genito-Urinary Tract Cancer Cooperative Group. Eur Urol 1998;33:134-43.

  7. Kienle E, Lubben G. Efficacy and safety of leuprorelin acetate depot for prostate cancer. The Gemen Leuprorelin Study Group. Urol Int 1996;56(Suppl 1):S23-30.

  8. Robustelli della Cuna FS, Robustelli della Cuna G. Ormoni antitumorali. In: Bonadonna G, Robustelli della Cuna G. Medicina Oncologica. 6° ed. 1999:633-58.

  9. Taylor CW et al. Multicenter randomized clinical trial of goserelin versus surgical ovariectomy in premenopausal patients with receptor-positive metastatic breast cancer: an intergroup study. J Clin Oncol 1998;16:994-9.

  10. Jonat W. Luteinizing hormone-releasing hormone analogues — the rationale for adjuvant use in premenopausal women with early breast cancer. Br J Cancer 1998;78(Suppl 4):5-8.

  11. Harvey HA et al. Medical castration produced by the GnRH leuprolide to treat metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1985;3:1068-72.

  12. Marini L et al. Direct antiproliferative effect of triptorelin on human breast cancer cells. Anticancer Res 1994;14:1881-5.

  13. Garcia-Giralt E et al. Phase II trial of decapeptyl (D-TRP-6), a potent luteinizing hormone-releasing hormone analogue in untreated advanced breast cancer. Am J Clin Oncol 1996;19:455-8.

  14. Grumbach MM, Styne DM. Puberty: ontogeny, neuroendocrinology, physiology, and disorders. In: Wilson JD et al eds. Williams textbook of endocrinology. 9th ed. W. B. Saunders Company,1998:1509-625.

  15. Boepple PA et al. Use of a potent, long-acting agonist of gonadotropinreleasing hormone (GnRH) in the treatment of precocious puberty. Endocr Rev 1986;7:24-33.

  16. Boepple PA et al. Impact of sex steroids and their suppression of on skeletal growth maturation. Am J Physiol 1988;255:559-66.

  17. Meldrum DR et al. "Medina oophorectomy" using a long-acting GnRH agonist — a possible new approach to the treatment of endometriosis. J Clin Endocrinol Metab 1982;54:1081-3.

  18. Cedar MI et al. Treatment of endometriosis with a long-acting gonadotropin-releasing hormone agonist plus medroxyprogesterone acetate. Obstet Gynecol 1990;75:641-5.

  19. Maheux R. Treatment of uterine leiomyomata: past, present and future. Horm Res 1989;32:125-33.

 

 

 

 

Nota 55

Classe A, limitatamente alle seguenti indicazioni:

- trattamento iniettivo di infezioni moderate e gravi delle vie respiratorie, delle vie urinarie, dei tessuti molli, intra-addominali, ostetrico-ginecologiche, ossee e articolari o setticemie.

Principi attivi: carbenicillina; cefamandolo; cefmetazolo; cefonicid; cefotetan (*); cefoxitina (*); ceftezolo; cefurossima; mezlocillina; piperacillina; piperacillina + tazobactam; ticarcillina + ac. clavulanico.

- trattamento iniettivo delle infezioni causate da microrganismi resistenti ai più comuni antibiotici particolarmente nei pazienti defedati o immunocompromessi.

Principi attivi: carbenicillina; cefepime; cefodizima, cefoperazone; cefotaxima; ceftazidima; ceftizoxima; ceftriaxone; mezlocillina; piperacillina; piperacillina + tazobactam; ticarcillina + ac. clavulanico.

(*): I medicinali a base di cefotetan e cefoxitina, nelle formulazioni somministrabili per via intramuscolare, saranno riclassificati in classe A con nota 55.

Motivazioni e criteri applicativi

Gli antimicrobici compresi nella presente nota sono rappresentati da beta-lattamine iniettabili, di cui due carbossipenicilline (carbenicillina - storica - e ticarcillina) e due ureidopenicilline (mezlocillina, piperacillina), anche in associazione a inibitori di beta-lattamasi (acido clavulanico, tazobactam) e, le rimanenti, cefalosporine iniettabili di II, III e IV generazione.

Tutti si distinguono per uno spettro più o meno esteso nei riguardi dei gram-negativi, conservando tuttavia un’attività contro i gram-positivi talvolta pari (specie le penicilline), sebbene più spesso inferiore a quella delle cefalosporine di I generazione.

Le carbossipenicilline, le ureidopenicilline e le cefalosporine iniettabili di II generazione (cefamandolo, cefmetazolo, cefonicid, cefotetan, cefoxitina, ceftezolo, cefurossima) presentano rilevanti analogie di spettro antibatterico e di attività clinica in infezioni, moderate e gravi, da germi sensibili. Non presentano attività contro Pseudomonas spp.

Le carbossi- e, di più, le ureidopenicilline in associazione con inibitori di beta-lattamasi, le cefalosporine di III generazione (cefoperazone, cefodizima, cefotaxima, ceftazidima, ceftizoxima e ceftriaxone) e di IV (cefepime) dimostrano attività nei riguardi di gram-negativi produttori di beta-lattamasi non, o non sufficientemente, inibiti da carbossi- ed ureidopenicilline non associate ad inibitori di beta-lattamasi e da altre cefalosporine, quali Pseudomonas, Citrobacter, Serratia, Providencia, B. fragilis e ceppi di Hemophilus e Neisseria elaboratori di beta-lattamasi e cefalosporinasi. I suddetti antimicrobici sono a queste altamente stabili mentre sono sensibili a beta-lattamasi, cosiddette a spettro esteso (ESBL, dall’inglese extended-spectrum beta-lactamases), specificatamente elaborate da diverse specie di enterobatteri, soprattutto Enterobacter e Klebsiella, risultando di regola non molto efficaci su specie di questi, nei cui riguardi può risultare più attiva la cefepime (la ceftizoxima ha una buona attività contro B. fragilis).

Sono pertanto da usare con cautela nelle infezioni dovute ai microorganismi detti, dato che, per mettere in evidenza la produzione di ESBL, occorrono particolari procedure.

Le cefalosporine di III generazione possono altresì, fatta eccezione per il cefoperazone, essere utili, dato il passaggio della barriera ematoencefalica, nelle meningiti da H. influenzae, meningococchi ed Enterobacteriacee, pneumococchi, Pseudomonas aeruginosa.

Carbossi- e ureidopenicilline in associazione a inibitori delle beta-lattamasi e cefalosporine di III e IV generazione dovrebbero essere riservate al trattamento di infezioni nosocomiali da germi "difficili", multiresistenti e anche per il trattamento empirico tempestivo di sepsi ed altre infezioni gravi, intra ed extraospedaliere. Sono questi, infatti, gli antibiotici meno tossici fra quelli utilizzabili.

Ciò eviterebbe il largo uso attuale delle beta-lattamine iniettive nella pratica corrente, che è improprio per due importanti motivi.

Innanzitutto perché le infezioni extraospedaliere sono suscettibili di un trattamento efficace con agenti a spettro più ristretto per via orale (ad es. infezioni di orecchio, naso e gola, sinusiti, infezioni delle basse vie respiratorie, dei tessuti molli, delle vie urinarie). Fra tali agenti sono numerosi, infatti, quelli battericidi e resistenti alle beta-lattamasi; le loro favorevoli caratteristiche di spettro antibatterico, farmacodinamiche e farmacocinetiche, ben documentate nella letteratura internazionale, li rendono pienamente adatti al trattamento di infezioni anche non banali.

In secondo luogo (ma non meno importante) una generale limitazione dell’uso dei beta-lattamici iniettivi avrebbe il grande vantaggio di non espandere ulteriormente la resistenza batterica verso questi agenti, problema che per la sua diffusione e per la gravità delle conseguenze, è oggi particolarmente evidente nella letteratura internazionale e nella preoccupazione degli organismi di sanità pubblica.

 

 

Bibliografia

  1. Mandell GL et al. Principles and practice of infectious diseases. 5th ed. 2000. Churchill Livingstone Publ.

  2. Gorbach SL et al. Infectious diseases. 2nd ed. 1998. Saunders Publ.

  3. Guida Sanford alla terapia antimicrobica 2002. 31a ed. 2001. A cura di Gilbert DN et al. (Traduzione italiana. Momento Medico Editore).

  4. Guida alla terapia antimicrobica, ed. 2000. The Medical Letter on Drugs and Therapeutics (Traduzione italiana. C.I.S. Centro per l’informazione Sanitaria Editore).

  5. Chemotherapy of microbial diseases in: Goodman et Gilman’s. The pharmacological basis of therapeutics. 10 th ed. New York: Mc Graw Hill, 2000.

 

 

Nota 55-bis

Classe A, per criticità d’uso limitatamente alla seguente indicazione:

- gravi infezioni da microrganismi difficili resistenti ai più comuni antibiotici, particolarmente nei pazienti defedati o immunocompromessi.

Principi attivi:

amikacina; gentamicina; netilmicina; tobramicina.

Motivazioni e criteri applicativi

Gli aminoglicosidi sono usati contro gravi infezioni (ad es. delle basse vie aeree o delle vie urinarie) da microrganismi gram-negativi difficili, specialmente se resistenti agli antibiotici, e nel sospetto di uno stato setticemico in soggetti defedati o immunocompromessi.

Sono, in tali condizioni, non infrequentemente impiegati in associazione con beta-lattamine (più spesso carbossi- o ureidopenicilline, cefalosporine iniettabili di III e IV generazione) per estenderne l’attività nei riguardi di potenziali gram-positivi patogeni (contro cui gli aminoglicosidi hanno relativamente scarsa attività) e avvantaggiarsi del rilevante sinergismo tra i due tipi di antibiotici.

Sono stati altresì utilizzati (gentamicina) con penicilline o con vancomicina per ottenere attività battericida nel trattamento delle endocarditi enterococciche e ridurre il decorso di quelle da Streptococco viridans o stafilococco.

Il tipo di aminoglicoside e la dose giornaliera vanno scelti sulla base della tipologia dell’infezione e della suscettibilità del microrganismo responsabile. La tossicità è tempo- e concentrazione-dipendente per il rene e l’apparato oto-vestibolare. Il trattamento non dovrebbe superare i 7 giorni e andrebbe seguito con il rilievo delle concentrazioni dell’antibiotico nel siero e con il controllo della funzione renale.

Per tutti gli aminoglicosidi, la criticità d’uso è espressa dalla gravità delle affezioni con essi trattabili, di regola di interesse ospedaliero, da seguire con controllo stretto della loro somministrazione ed adeguate indagini di laboratorio anche per la possibilità di seri effetti sfavorevoli.

Bibliografia

  1. Mandell GL et al. Principles and practice of infectious diseases. 5th ed. 2000. Churchill Livingstone Publ.

  2. Gorbach SL et al. Infectious diseases. 2nd ed. 1998. Saunders Publ.

  3. Guida Sanford alla terapia antimicrobica 2002. 31a ed. 2001. A cura di Gilbert DN et al. (Traduzione italiana. Momento Medico Editore).

  4. Guida alla terapia antimicrobica, ed. 2000. The Medical Letter on Drugs and Therapeutics (Traduzione italiana. C.I.S. Centro per l’informazione Sanitaria Editore).

  5. Chemotherapy of microbial diseases in: Goodman et Gilman’s. The pharmacological basis of therapeutics. 10 th ed. New York: Mc Graw Hill, 2000.

 

 

Nota 56

Classe A, limitatamente al trattamento prescritto in ambito ospedaliero.

Principi attivi: aztreonam; imipenem + cilastatina; rifabutina; teicoplanina.

 

Motivazioni e criteri applicativi

La nota riguarda antimicrobici potenti di impiego selettivo in determinate affezioni critiche (teicoplanina, rifabutina) a spettro antibatterico limitato ai soli gram negativi "difficili", simile, nei riguardi di questi, alle cefalosporine di III e IV generazione (aztreonam), ovvero (imipenem + cilastatina) da riservare, per potenza di efficacia clinica a vasto raggio, ai casi più delicati, cercando di conservare, con una prescrizione inizialmente ospedaliera confortata da adeguate indagini microbiologiche, la loro pienezza di azione antibatterica evitando il più possibile l'insorgenza di resistenza.

Le motivazioni da cui ha origine la nota 56 si basano pertanto, non solo sulla criticità d’uso clinico degli antimicrobici in essa compresi, ma anche su rilevanti aspetti medico-sociali a tutela della salute pubblica per il costante aumento di resistenza verso gli antimicrobici, legato ad un impiego spesso indiscriminato e non selettivo. Attualmente, il problema di assicurare un uso sempre più mirato degli antimicrobici per controllare l'insorgere delle resistenze, viene riconosciuto a livello internazionale come una vera e propria emergenza sanitaria.

La nota 56 garantisce di fatto la possibilità di proseguire, qualora necessario, a livello domiciliare ed a totale carico del SSN, una terapia antimicrobica mirata e specifica prescritta in ambito ospedaliero, previa individuazione della patologia, assicurando in modo concreto la continuità assistenziale ospedale-territorio.

Bibliografia

  1. Goodman et Gilman’s. The Pharmacological Basis of Therapeutics. Hardman JG et al, eds. 9th ed. New York: McGraw Hill, 1996:1096-7, 1146-7, 1168, 1778, 1036-40.

  2. Facts and Comparisons. St. Louis: Walters Kluwer, 2000. Aztreonam:1275-7; carbapenem:1269-75; teicoplanin KU37, rifabutin, KU 12:1389.

  3. AHFS Drug information, American Society of Health-System Pharmacists American Hospital Formulary Service, 2000. Aztreonam:226-34; Imipenem and cilastatin sodium:247-56.

  4. Antimicrobial resistance. BMJ 1998;317:609-71.

  5. Levy SB. Multidrug resistance — a sign of the times. New Engl J Med 1998;338:1376-8.

Nota 57

Classe A, limitatamente alla seguente indicazione:

- prevenzione e trattamento di nausea e vomito causati da chemioterapia o radioterapia emetizzante (secondo le indicazioni e le limitazioni per età, previste dalle schede tecniche).

Principi attivi: dolasetron, granisetron, ondansetron, tropisetron.

Motivazioni e criteri applicativi

- Trattamento e prevenzione della nausea e del vomito indotti da chemioterapia

Gli antagonisti dei recettori serotoninergici (5-HT3) sono indicati nel trattamento della nausea e del vomito indotto da chemioterapia. La concomitante somministrazione di desametasone ne migliora l’efficacia proteggendo fino al 90% dei pazienti dalla comparsa di nausea/vomito acuto (entro 24 ore dopo la chemioterapia). L’efficacia si riduce (40-60%) quando il trattamento viene effettuato in pazienti con vomito tardivo (cioè che compare da almeno 24 ore sino a 5 giorni dopo chemioterapia) che beneficia maggiormente dell’associazione di steroidi e metoclopramide (1). Nel trattamento preventivo per l’adulto non emergono differenze di efficacia tra i principi attivi e la scelta dovrebbe basarsi sul profilo di tollerabilità, il costo di ciascuno di essi e l’esperienza clinica dell’operatore.

- Trattamento dell’emesi da radioterapia

Granisetron e ondansetron, si sono dimostrati efficaci nel controllare il vomito indotto dalla irradiazione sul corpo intero ("total body irradiation", TBI) (2) e sull’addome (3-5). Tuttavia in caso di radioterapia a frazioni abituali sull’addome la somministrazione di desametasone sembra essere sufficiente (6). Inoltre, non c’è evidenza che la terapia antiemetica sia efficace dopo 24 ore dall’ultima applicazione di radioterapia.

 

 

Bibliografia

  1. The Italian Group for Antiemetic Research. Dexamethasone alone or in combination with ondansetron for the prevention of delayed nausea and vomiting induced by chemotherapy. New Engl J Med 2000;342:155-9.

  2. Spitzer TR et al. Randomized double-blind, placebo-controlled evaluation of oral ondansetron in the prevention of nausea and vomiting associated with fractionated total-body irradiation. J Clin Oncol 1994; 12:2432-7.

  3. Priestman TJ. Clinical studies with ondansetron in the control of radiation-induced emesis. Eur J Cancer Clin Oncol 1989; 25(Suppl 1):S29-33.

  4. Lanciano R. et al. The efficacy and safety of once-daily Kytril® (Granisetron Hydrochloride) tablets in the prophilaxis of nausea and emesis following fractionated upper addominal radiotherapy. Cancer Investigation 2001;19:763-72.

  5. Jurgens H, McQuade B. Ondansetron as prophylaxis for chemotherapy and radiotherapy-induced emesis in children. Oncology 1992; 49:279-83.

  6. Kirkbride P et al. Dexamethasone for the prophylaxis of radiation-indiced emessi: A national Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Phase III Study. J Clin Oncol 2000;9:1960-6.

 

 

Nota 58

L’uso terapeutico dell’ossigeno gassoso è a carico del SSN. L’ossigeno terapeutico in forma liquida è a carico del SSN con possibilità di distribuzione diretta anche da parte delle strutture pubbliche limitatamente ai soggetti affetti da insufficienza respiratoria cronica in ossigeno-terapia a lungo termine, accertata secondo le modalità previste dal D.M. 329/99 "Regolamento recante norme di individuazione delle malattie croniche ed invalidanti".

La dispensazione di ossigeno terapeutico liquido e gassoso, in qualsiasi volume e per qualunque tipo di patologia, attuata tramite le farmacie aperte al pubblico, deve avvenire senza onorario professionale relativo alla dispensazione.

 

Nota 59

Classe A, limitatamente alla seguente indicazione:

- encefalopatia porto-sistemica in corso di cirrosi epatica.

Principi attivi:

lattitolo; lattulosio.

 

 

 

 

Nota 65

Classe A, limitatamente alle seguenti indicazioni:

- sclerosi multipla relapsing-remitting (recidivante-remittente) nei pazienti con punteggio di invalidità compreso fra 1 e 5,5 all’EDSS di Kurtzke.

Principi attivi:

glatiramer acetato; interferone beta-1a ricombinante; interferone beta-1b ricombinante.

- sclerosi multipla secondariamente progressiva - forma clinica caratterizzata da iniziale decorso remittente seguito da progressione con o senza ricadute - nei pazienti con un punteggio di invalidità compreso tra 3 e 6,5 all'EDSS di Kurtzke e almeno 2 ricadute o 1 punto di incremento all'EDSS nei due anni precedenti.

Principio attivo: interferone beta-1b ricombinante.

 

L’opportunità di monitorare la prescrizione e la dispensazione (sempre riservata ai Centri autorizzati) attraverso schede ad hoc opportunamente adattate per forma clinica di sclerosi multipla e per tipo di farmaco sarà valutata a livello delle singole Regioni.

 

 

Nota 66

Classe A, limitatamente alle seguenti indicazioni:

- artropatie su base connettivitica;

- osteoartrosi in fase algica o infiammatoria;

- dolore neoplastico lieve o moderato;

- dolore neoplastico grave, in associazione con gli oppiacei;

- attacco acuto di gotta.

Principi attivi:

aceclofenac; acemetacina; acido mefenamico; acido niflumico; acido tiaprofenico; amtolmetina guacile; cinnoxicam; diclofenac; diclofenac + misoprostolo; fentiazac; flurbiprofene; furprofene; ibuprofene; ibuprofene+arginina; indometacina; ketoprofene; ketoprofene (sale di lisina); meloxicam; metossibutropato; nabumetone; naprossene; nimesulide; nimesulide beta-ciclodestrina; oxaprozina; piroxicam; piroxicam beta-ciclodestrina; proglumetacina; sulindac; tenoxicam.

- osteoartrosi in fase algica: rofecoxib;

- osteoartrosi in fase algica, artrite reumatoide: celecoxib.

 

Motivazioni e criteri applicativi

In dosi singole, i FANS hanno attività antalgica paragonabile a quella del paracetamolo. In dosi adeguate e per somministrazioni ripetute hanno effetto antalgico protratto e attività antinfiammatoria, proprietà che li rendono particolarmente efficaci per il dolore associato a flogosi.

I FANS sono gravati da una incidenza di effetti gastrointestinali sfavorevoli anche gravi quali: ulcera peptica, perforazione, ostruzione, emorragia. Il rischio di ospedalizzazione per tali complicanze gravi è stimato per i FANS non selettivi fra l’1 e il 2% per anno (1). Questa incidenza aumenta nei soggetti a rischio, come specificato nella nota 1. Per questo motivo uno dei FANS in nota associa come gastroprotettore il misoprostolo e, pertanto, va riservato ai pazienti a rischio. I FANS possono inoltre ridurre l’efficacia degli antipertensivi e dei diuretici, e — in soggetti predisposti - determinare o aggravare un’insufficienza renale funzionale e/o uno scompenso cardiaco.

I COXIB (celecoxib e rofecoxib) sono inibitori selettivi della ciclossigenasi2 (COX2) e lasciano immodificata, a dosi terapeutiche, l’attività della ciclossigenasi1 (COX1), mentre i FANS non selettivi inibiscono sia COX1 che COX2. Il rapporto efficacia-sicurezza dei COXIB è ancora da definire in modo sicuro. Non vi sono dati adeguati di confronto diretto tra celecoxib e rofecoxib che possano evidenziare con certezza un profilo diverso di efficacia e tollerabilità tra i due farmaci. Un rischio di complicanze gastrointestinali gravi (emorragia, perforazione, ostruzione) è documentato in letteratura (2-7).

I COXIB possono indurre un danno renale funzionale in pazienti "a rischio" alla pari di quanto avviene con i FANS tradizionali.

L’esistenza di un eccesso di rischio cardiovascolare è controversa (8-10) ed attualmente oggetto di verifica da parte di studi prospettici internazionali.

Il restante profilo di tollerabilità di questi farmaci appare simile, per ora, a quello evidenziato dai FANS tradizionali.

È perciò opportuno impiegare i COXIB con prudenza almeno pari a quella che accompagna la prescrizione dei FANS tradizionali.

Bibliografia

  1. Lanza FL. A guideline for the treatment and prevention of NSAID-induced ulcers. Am J Gastroenterol 1998;93:2037-46.

  2. Celecoxib (Celebrex TM): 1 year later. Canadian Adverse Drug Reaction Newsletter 2000;10.

  3. Beejay U, Wolfe MM. Cyclooxygenase 2 selective inhibitors: panacea or flash in the pan? Gastroenterology 1999;117:1002-5.

  4. Peterson WL, Cryer B. COX-1 sparing NSAIDs: is the enthusiasm justified? JAMA 1999;282:1961-3.

  5. Lichtenstein DR, Wolfe MM. COX-2-selective NSAIDs: new and improved? JAMA 2000;284:1297.

  6. Bombardier C et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. New Engl J Med 2000;343:1520-8.

  7. Silverstein F et al. Reporting of 6-Month Data in a Clinical Trial of Celecoxib. JAMA 2001;286:2398-400.

  8. Mukherjee D et al. Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors. JAMA 2001;286:954-9.

  9. Boers M. NSAIDS and selective COX-2 inhibitors: competition between gastroprotection and cardio protection. Lancet 2001;357:1222-3.

  10. Marvin A et al. Cardiovascular thrombotic events in controlled, clinical trials of rofecoxib. Circulation 2001;104:15-23.

 

 

Nota 74

Classe A, limitatamente alla seguente indicazione:

- trattamento dell’infertilità femminile e dell’infertilità maschile.

Principi attivi (secondo le indicazioni autorizzate - vedi scheda tecnica):

follitropina a da DNA ricombinante; follitropina b da DNA ricombinante, menotropina, urofollitropina.

La prescrizione è consentita solo su diagnosi e piano terapeutico di centri specializzati, Universitari o delle Aziende sanitarie, individuati dalle Regioni e dalle Province autonome di Trento e Bolzano.

 

Motivazioni e criteri applicativi

Le alterazioni dei fenomeni fisiologici dell’ovulazione rappresentano un’importante causa di infertilità di coppia (18-25% dei casi).

L’individuazione dell’ovulazione in queste donne è finalizzata ad indurre lo sviluppo follicolare e la conseguente ovulazione.

Il trattamento dell’infertilità femminile con gonadotropine è pertanto consigliato in caso di situazioni patologiche quali anovulazione ipogonadotropica (di origine ipofisaria o ipotalamica) o anovulazione normogonadotropica e normoestrogenica (sindrome dell’ovaio policistico (PCOS, dall’inglese polycystic ovary syndrome), ecc.) solo dopo stimolo dell’ovulazione con altri farmaci (clomifene) o alterato rapporto nelle gonadotropine.

L’infertilità maschile ha diverse cause, spesso difficilmente diagnosticabili, e, in non più del 10% dei casi, esiste un razionale per un intervento terapeutico efficace. Il trattamento con gonadotropine è consigliato in caso di accertata carenza di queste.

Oltre a situazioni patologiche di infertilità, le gonadotropine sono utilizzate in donne normo-ovulanti per lo sviluppo follicolare multiplo ai fini della cosiddetta "terapia riproduttiva assistita", ad es. per la fertilizzazione in vitro.

Tale trattamento, effettuato spesso con dosi di gonadotropine improprie ed elevate, può essere responsabile:

a) della cosiddetta sindrome di iperstimolazione ovarica, con passaggio di liquido nello spazio peritoneale e conseguenti ipovolemia, oliguria, emoconcentrazione, ascite massiva, eventualmente emoperitoneo, shock anche ad esito letale, cui occorre tempestivamente provvedere;

b) di eventi tromboembolici in concomitanza o indipendenti dalla suddetta sindrome a carico di organi critici (cervello, polmone ed estremità);

c) di complicazioni polmonari (atelettasia, dispnea, tachipnea, sindrome della insufficienza respiratoria acuta), oltre a cisti ovariche, torsione degli annessi, forti caldane, reazioni febbrili, nausea, crampi addominali, meteorismo, gravidanze ectopiche e multiple.

Il carcinoma ovarico viene anche ricordato come un evento avverso tardivo dopo iperstimolazione gonadotropinica in donne normo-ovulanti.

Assolutamente controindicati sono i rapporti sessuali nei casi in cui si ha un grosso aumento delle ovaie dopo stimolazione con gonadotropine, per pericolo di emoperitoneo e rottura di cisti ovariche.

Nell’uomo, la somministrazione di gonadotropine provoca ginecomastia, dolore al seno, mastite, nausea, anormalità delle frazioni lipoproteiche, aumento nel sangue degli enzimi epatici, eritrocitosi.

Bibliografia

  1. AHFS Drug information, American Society of Health-System Pharmacists 2000:2816-9.

  2. Facts and comparisons. St. Louis: Walter Kluwer, 2000:246-58.

  3. Spirtas R et al. Fertility drugs and ovarian cancer. Red alert or red herring? Fertil Steril 1993;59:291-5.

  4. Leibowitz D, Hoffman J. Fertility drug therapies: past, present, and future. J Obstet Gynecol Neonatal Nurs 2000;29:201-10.

  5. Coelingh Bennink HJ et al. Recombinant follicle-stimulating hormone (FSH; Puregon) is more efficient than urinary FSH (Metrodin) in women with clomiphene citrate-resistant, normogonadotropic chronic anovulation: a prospective, multicenter, assessor-blind, randomized, clinical trial. Fertil Steril 1998;69:19-25.

 

Nota 75

Classe A, limitatamente a soggetti medullolesi.

Principi attivi:

alprostadil; sildenafil.

Motivazioni e criteri applicativi

Pur nel massimo rispetto delle norme sulla riservatezza dei dati personali dei propri assistiti, il medico prescrittore deve essere sempre in grado di documentare ai servizi delle ASL che ne facessero richiesta che le prescrizioni del farmaco sono indirizzate a soggetti con lesioni permanenti del midollo spinale con compromissione della funzione erettile.

 

Nota 76

Classe A, limitatamente ai bambini nei primi tre anni di vita, alle donne in gravidanza e agli anziani.

Principi attivi:

gluconato ferrico; gluconato ferroso; polimaltosato ferrico; polistirensulfonato ferroso.

 

 

 

Nota 78

Classe A, limitatamente a pazienti che non rispondono ai beta-bloccanti o in cui i beta-bloccanti sono controindicati.

Principi attivi:

apraclonidina; brimonidina; brinzolamide; dorzolamide; latanoprost; travoprost.

Classe A, limitatamente a pazienti che non rispondono ai farmaci usati in monoterapia.

Principi attivi: dorzolamide + timololo; latanoprost + timololo.

 

La prescrizione è consentita solo su diagnosi e piano terapeutico specialistici secondo modalità individuate dalle Regioni.

Motivazioni e criteri applicativi

Nei soggetti non responsivi ai beta-bloccanti, la moderna strategia della terapia del glaucoma cronico semplice ad angolo aperto prevede, nei casi lievi, l’impiego in monoterapia di uno dei principi attivi sopra elencati, eventualmente sostituito da altro farmaco in caso di risposta inadeguata o insufficiente. Solo in una fase successiva, si dovrebbe ricorrere all’associazione (a dosaggio fisso o variabile) di due principi attivi. Nei casi moderati e gravi la procedura di selezione del farmaco attivo dovrebbe essere più snella ed indirizzare eventualmente il paziente all’intervento chirurgico in caso di insuccesso della terapia farmacologica.

 

Nota 79

Classe A, limitatamente alle seguenti indicazioni:

- profilassi secondaria di fratture osteoporotiche post-menopausa in donne con pregresse fratture vertebrali o del femore non dovute a traumi efficienti.

La frattura di un corpo vertebrale deve essere documentata da un esame radiologico che evidenzi una riduzione di 4 mm o più (15%) dell’altezza globale del corpo vertebrale.

Principi attivi (secondo le indicazioni autorizzate - vedi scheda tecnica):

acido alendronico; acido risedronico; raloxifene.

- profilassi secondaria di fratture osteoporotiche in uomini con pregresse fratture vertebrali o del femore non dovute a traumi efficienti. La frattura di un corpo vertebrale deve essere documentata con i criteri sopra riportati.

Principio attivo:

acido alendronico.

- profilassi secondaria di fratture osteoporotiche in donne o uomini trattati per almeno 6 mesi con dosi pari o superiori a 7,5 mg/die di prednisone o dosi equivalenti di altri corticosteroidi, con pregresse fratture vertebrali o del femore non dovute a traumi efficienti.

Principi attivi:

acido alendronico; acido risedronico.

In tutte le indicazioni è raccomandata la somministrazione associata di calcio e vitamina D.

 

Motivazioni e criteri applicativi

Per ognuno dei tre farmaci è documentata l'efficacia nel ridurre l’incidenza di fratture post-menopausali (1-8). L’entità di questo effetto, espressa nel numero di donne da trattare per 3 anni, per evitare una frattura vertebrale (NNT) è compreso fra 10 e 20; l'effetto è più modesto per le fratture non vertebrali e per quelle del femore. L'utilità di questi farmaci per la prevenzione di fratture in donne con osteoporosi ma senza fratture pregresse è fortemente limitata dalla minore frequenza di fratture (NNT~ 100) e dalle riserve sull'accuratezza della densitometria minerale ossea come singolo indicatore del rischio di fratture (9-11). Va ricordato inoltre che per la prevenzione delle fratture, e particolarmente quelle del femore, sono necessari anche provvedimenti non farmacologici, come l'esercizio fisico, un ambiente che minimizzi il rischio di traumi, ecc. (12,13) ed un adeguato apporto dietetico di calcio e vitamina D.

L'efficacia nel prevenire le fratture osteoporotiche è stata valutata in un trial controllato e randomizzato per il solo alendronato (14), al quale pertanto si riferisce la nota. Nel trial il trattamento preveniva solo le fratture vertebrali. Tuttavia, il numero dei pazienti del trial (241) non era calcolato per valutare gli effetti del trattamento sulle fratture osteoporotiche, fra cui quelle vertebrali sono le meno frequenti, pertanto non si può escludere un risultato falso negativo.

Effetti favorevoli dei bifosfonati sulla densità minerale ossea sono stati rilevati in più trial randomizzati. L'efficacia per la prevenzione delle fratture vertebrali (ma non delle fratture non vertebrali) è stata dimostrata in un trial randomizzato per il risedronato (15), e più recentemente per l'alendronato (16), mentre un trial con etidronato (17) aveva ottenuto una riduzione di fratture statisticamente non significativa. In questi e in altri studi, l'esposizione ai corticosteroidi che induce il rischio di osteoporosi clinicamente significativa e di fratture osteoporotiche è generalmente stimata in 7,5 mg/die o più di prednisone o equivalenti per 6 o più mesi. È importante l'osservazione che gli effetti favorevoli dei bifosfonati sulle fratture e sulla densità minerale ossea sono più evidenti nelle donne post-menopausa.

Mentre alendronato e risedronato appartengono entrambi alla classe dei bifosfonati, il raloxifene è un modulatore dei recettori estrogenici. Esso associa agli effetti sull’osso quello di ridurre fattori aterogeni come il colesterolo e le lipoproteine LDL (4-6); non è ancora noto se quest’effetto su indicatori biochimici si traduca in una riduzione di eventi cardiovascolari (infarto del miocardio, altri).

I tre farmaci della nota non sono privi di effetti indesiderati: l’alendronato può causare o accentuare esofagite (18,19) particolarmente in donne con reflusso gastro-esofageo o alterata motilità esofagea, o che assumono FANS, o che sono incapaci di seguire le raccomandazioni del foglietto illustrativo (compressa presa a digiuno con abbondante acqua, posizione eretta o seduta per almeno trenta minuti dopo). Secondo i dati riportati in alcuni piccoli trial pubblicati in abstract e un trial comparativo su 515 donne (20), il risedronato risulterebbe meglio tollerato. È tuttavia necessario tener presente che i danni esofagei da alendronato non emergono dai trial, ma dalla più estesa e meno controllata esperienza post-commercializzazione. Gli effetti indesiderati del raloxifene sono correlati al suo meccanismo d’azione: effetti minori sono le vampate di calore, crampi alle gambe, edema periferico. L’effetto indesiderato più serio, peraltro comune agli estrogeni, è rappresentato dall’incidenza di tromboembolia venosa, che era dell’1% nelle donne trattate, e dello 0,3% nelle donne che ricevevano un placebo (4,5).

Bibliografia

  1. Black DM et al. Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Lancet 1996;348:1535-41.

  2. Eastell R. Drug Therapy: treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 1998;338:736-46.

  3. Harris ST et al. Effects of risedronate treatment on vertebral and non vertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis. JAMA 1999;282:1344-52.

  4. Ettinger B et al. Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene: results from a 3-year randomized clinical trial. JAMA 1999;282:637-45.

  5. Mc Clung M. Therapy for fracture prevention. JAMA 1999;282:687-9.

  6. Khovidhunkit W et al. Clinical effects of raloxifene hydrochloride in women. Ann Intern Med 1999;130:431-9.

  7. McClung M et al. Effect of risedronate on hip fracture risk in elderly women. N Engl J Med 2001 (in stampa).

  8. Reginster J et al. Randomized trial of the effects of risedronate on vertebral fractures in women with established postmenopausal osteoporosis. Osteop Intern 2000;11:83-91.

  9. Willkin T. Changing perceptions in osteoporosis. BMJ 1999;318:862-5.

  10. De Laet CE et al. Bone density and risk of hip fracture in men and women: cross sectional analysis. BMJ 1997;315:221-5.

  11. Marshall D et al. Meta-analysis of how well measures of bone mineral density predict occurrence of osteoporotic fractures. BMJ 1996;312:1254-9.

  12. Tinetti ME et al. A multifactorial intervention to reduce the risk of falling among elderly people living in the community. N Engl J Med 1994;331:821-7.

  13. Keen RW. Effects of lifestyle interventions on bone health. Lancet 1999;354:1923-4.

  14. Orwoll E et al. Alendronate for the treatment of osteoporosis in men. N Engl J Med 2000;343:604-10.

  15. Wallach S et al. Effects of risedronate treatment on bone density and vertebral fracture in patients on corticosteroid therapy. Calc Tissue Int 2000;67:277-85.

  16. Adachi JD et al. Two-year effects of alendronate on bone mineral density and vertebral fracture in patients receiving glucocorticoids: a randomised double-blind placebo-controlled extension trial. Arthritis Rheum 2001;44:202-11. (Estensione a 2 anni dello studio: Saag KG et al. Alendronate for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. N Engl J Med 1998;339:292-9).

  17. Adachi JD et al. Intermittent etidronate therapy to prevent corticosteroid-induced osteoporosis. N Engl J Med 1997;337:382-7.

  18. De Groen PC et al. Esophagitis associated with the use of alendronate. N Engl J Med 1996;335:1016-21.

  19. Mackay FJ et al. for the Drug Safety Research Unit, Southampton. United Kingdom experience with alendronate and esophageal reactions. Br J Gen Pract 1998;48:1161-2.

  20. Lanza FL et al. Endoscopic comparison of esophageal and gastroduodenal effects of risedronate and alendronate in postmenopausal women. Gastroenterology 2000;119:631-8.

 

 

 

 

Nota 82

Classe A, limitatamente alle seguenti indicazioni:

Principi attivi:

montelukast; zafirlukast

Motivazioni e criteri applicativi

Attualmente c’è nella comunità scientifica internazionale un accordo diffuso per considerare gli antagonisti dei leucotrieni tra i farmaci di seconda linea, aggiuntivi cioè agli steroidi per via inalatoria che costituiscono la terapia di fondo di prima scelta. Gli antagonisti dei leucotrieni possono essere aggiunti alla terapia steroidea per via inalatoria quando essa non sia sufficiente a controllare la sintomatologia o per mantenerne il controllo con dosaggio ridotto. Un recente trial randomizzato in doppio cieco, eseguito su pazienti con asma di grave entità già in trattamento con steroidi e beta agonisti, non ha evidenziato benefici nel miglioramento della sintomatologia asmatica.

Nell'asma da esercizio fisico gli antagonisti dei leucotrieni riducono la broncocostrizione indotta da iperventilazione del 50-80%. Quando sono somministrati prima dell'esercizio riducono notevolmente il tempo di ricupero di una normale funzione polmonare con grado di protezione che ha la caratteristica di risultare variabile da paziente a paziente, essendo completo in alcuni e scarso in altri. Recenti dati indicano che la prolungata somministrazione di antagonisti dei leucotrieni determina un effetto di broncoprotezione di maggior durata rispetto a quello indotto dai beta-stimolanti, in rapporto al mancato sviluppo di tolleranza.

La loro relativamente recente introduzione ha fatto rilevare un favorevole indice terapeutico ma non ha ancora permesso di valutare compiutamente i possibili effetti collaterali che, nelle pur rare segnalazioni, possono presentarsi con quadri clinici di notevole gravità rappresentati dalla sindrome di Churg-Strauss (montelukast e zafirlukast) e da gravi forme di epatite acuta (zafirlukast). La sindrome di Churg-Strauss è stata interpretata anche come dovuta a smascheramento di questa sindrome in seguito alla riduzione dei corticosteroidi. Si raccomanda, comunque, una riduzione graduale dei cortisonici per via sistemica nei pazienti trattati con antagonisti dei leucotrieni.

 

 

Bibliografia

  1. The Medical letter 18, 1999;6.

  2. Drazen JM et al. Treatment of asthma with drugs modifying the leukotriene pathway. N Engl J Med 1999;340:197-206.

  3. Lewis JS. Newer asthma terapies. Ann Intern Med 1999;130:531-2.

  4. Lipworth BJ. Leukotriene-receptor antagonists. Lancet 1999;353:57-62.

  5. Malmstrom K et al. Oral montelukast, inhaled beclometasone, and placebo for chronic asthma. Ann Intern Med 1999;130:487-95.

  6. Wenzel SE. Antileukotriene drugs in the management of asthma. JAMA 1998;280:2068-9.

  7. Roche N. Pulmonary medicine. BMJ 1999;318:171-6.

  8. Barnes NC. Effects of antileukotrienes in the treatment of asthma. Am J Resp and Crit Care Med 2000;161(Suppl 2):S73-6.

  9. Edelman JM et al. Oral montelukast compared with inhaled salmeterol to prevent exercise-induced bronchoconstriction. Ann Int Med 2000;132:97-104.

  10. Bleecker ER e coll. Low-dose inhaled fluticasone propionate versus oral zafirlukast in the treatmentof persistent asthma. J Allergy Clin Immunol 2000;105:1123-9.

  11. Ducharme FM, Hicks GC. Anti-leukotriene agents compared to inhaled corticosteroids in the management of recurrent and/or chronic asthma. Cochrane Database of Systematic Reviews 2000;3.

  12. Reinus JF et al. Severe liver injury after treatment with leukotriene receptor antagonist zafirlukast. Ann Int Med 2000;133:964-8.

  13. Salvi SS et al. The anti-inflammatory effects of leukotriene-modifying drugs and their use in Asthma. Chest 2001;119:1533-46.

  14. Robinson DS et al. Addition of leukotriene antagonists to therapy in chronic persistent asthma: a randomised double-blind placebo-controlled trial. Lancet 2001;357:2007-11.

  15. Lofdahl CG et al. Randomised, placebo controlled trial of effect of a leukotriene receptor antagonist, montelukast, on tapering inhaled corticosteroids in asthmatic patients. BMJ 1999;319:87-90.

 

 

Nota 83

Classe A, limitatamente ai pazienti affetti da Sindrome di Sjögren primitiva o secondaria documentata.

Principi attivi (in preparazioni per uso topico):

acetilcisteina (*); ac. Ialuronico (*); carbopol.

Motivazioni e criteri applicativi

Non sono disponibili trattamenti curativi della sindrome di Sjögren primitiva e secondaria. La terapia è pertanto sintomatica delle manifestazioni di insufficienza esocrina. La correzione della secchezza oculare può essere effettuata con sostanze di natura diversa, per le quali esiste una dimostrazione clinica di efficacia.

 

(*): Le specialità medicinali a base di acetilcisteina, acido ialuronico saranno riclassificate in classe A con nota 83.

Nota 84

Classe A, limitatamente alle seguenti indicazioni:

Principi attivi (secondo le indicazioni autorizzate - vedi scheda tecnica):

aciclovir; famciclovir; valaciclovir.

 

 

Nota 85

Classe A, limitatamente alle seguenti indicazioni:

Principi attivi (secondo le indicazioni autorizzate - vedi scheda tecnica):

ossibutinina; tolterodina.

 

Le specialità medicinali contenenti i principi attivi sopraindicati saranno riclassificate in classe A con nota 85.