(Marianna gentile, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia dell’Università di Messina)
La nefrite interstiziale acuta (AIN) è una
reazione avversa rara, ma grave, associata a inibitori di pompa
protonica (PPI), che può portare ad insufficienza renale cronica.
Gli autori dello studio sotto riportato (1),
osservando una discrepanza tra il numero di casi rilevati dagli studi
retrospettivi e quello riportato dai sistemi di segnalazioni spontanee,
imputabile ad un’eventuale sottostima della potenzialità dei PPI nel
causare l’AIN, analizzano una serie di 7 report ricevuti dal Centro di
Farmacovigilanza Olandese, il Lareb, tra l’1 gennaio 1998 e l’1
dicembre 2005 relativi a casi di AIN associati a vari PPI.
L’AIN, caratterizzata dalla presenza di un
infiltrato cellulare infiammatorio nell’interstizio renale, può causare
insufficienza renale acuta. E’ stimato che sia responsabile, in più del
15% dei casi, delle ospedalizzazioni per insufficienza renale acuta (2).
I pazienti con AIN, generalmente, presentano sintomi non specifici
dell’insufficienza renale acuta, compresi oliguria, malessere,
anoressia, nausea e vomito.
Malgrado dalle indagini cliniche e di laboratorio possa essere
ipotizzata una AIN, non sono disponibili test di laboratorio specifici
per confermane la diagnosi pertanto la biopsia renale rimane l’esame
più attendibile (2,3).
Le cause dell’AIN, come già commentato da altri autori (3), possono essere classificate in 5 categorie:
Malgrado l’esame bioptico in un paziente con
glomerulonefrite spesso rilevi nefrite interstiziale, comunemente la
presenza di questa non contribuisce a tipizzare la lesione glomerulare.
La perdita della funzionalità renale viene correlata maggiormente ad
una patologia interstiziale che con l’estensione di un danno
glomerulare e viene suggerito (3) che la glomerulonefrite debba essere inclusa tra le possibili cause di AIN.
L’AIN farmaco-indotta è stata descritta per la prima volta nel 1968 ed associata alla meticillina (4).
Da allora la lista dei farmaci che ne sono causa è cresciuta,
includendo molti antibatterici, FANS, anticonvulsivanti e diuretici (5).
Alla pubblicazione del primo caso di AIN indotta da omeprazolo, nel 1992, (6) ne sono seguite in seguito molte altre.
Nel 2004 venne pubblicato il primo caso di AIN indotta da pantoprazolo (7) e nel 2005 il primo caso di AIN indotta da rabeprazolo (8).
Uno studio (9),
condotto sui casi di nefriti tubulo-interstiziali secondarie ad
inibitori di pompa protonica (PPI), presso un reparto di nefrologia
nell’UK, riporta 2 casi di AIN indotta da lansoprazolo ed altri 6
indotti da altri PPI.
Recentemente, alcuni autori (10),
hanno pubblicato un’analisi condotta su 15 casi di AIN identificati in
reparti di nefrologia in Nuova Zelanda, dalla quale risulta
un’incidenza dell’AIN in tali centri pari all’8/10.000 pazienti/anno.
Ancora un’altra review (11),
condotta al fine di valutare l’incidenza di AIN indotta da PPI, presso
2 cliniche universitarie in Australia, ha trovato 18 casi di AIN
indotta da PPI, provata da esame bioptico.
Il meccanismo con il
quale si sviluppa l’AIN farmaco-indotta non è conosciuto, ma si
sospetta sia su base immunologica, infatti, i farmaci potrebbero
suscitare una risposta immunitaria che poi, per varie vie, porterebbe
all’AIN.
Ad esempio, attraverso un possibile legame ad uno dei normali
componenti della membrana basale del tubulo (TBM) o dell’interstizio,
il farmaco potrebbe comportarsi come un aptene o mimare un antigene
normalmente presente nella TBM o nell’interstizio ed indurre una
risposta immunitaria diretta anche contro questo antigene stesso.
Oppure, la risposta immunitaria potrebbe essere suscitata dal farmaco
che, legato alla TBM o accumulato nell’interstizio, si comporta come un
antigene coinvolto nel rigetto del trapianto. Il farmaco potrebbe anche
provocare una produzione di anticorpi ed essere depositato
nell’interstizio come un immuno-complesso circolante (5).
Lo studio
Caso 1
Un uomo di 51 anni di età, con storia di difetto non specifico della
coagulazione del sangue, in trattamento per leucemia con citostatici e
altri farmaci (paracetamolo, ciprofloxacina, fluconazolo, furosemide,
amfotericina B in complesso lipidico, gentamicina e vancomicina, per
indicazione non riferita), iniziò una terapia con pantoprazolo 40
mg/die (indicazione non riferita).
Dopo 3 settimane, dall’inizio della terapia con pantoprazolo, vennero
sospesi tutti i farmaci, ad eccezione della piperacillina, e 1
settimana dopo il paziente venne ricoverato in ospedale.
Al tempo del ricovero, l’uomo presentò elevati livelli di proteina C
reattiva (52 mg/L), elevati livelli serici di creatinina (108 μmol/L;
valore di riferimento = 53-75 μmol/L).
Venne intrapreso trattamento con piperacillina e nei giorni seguenti il
paziente presentò deterioramento della funzionalità renale con valori
serici di creatinina fino ad un massimo di 395 μmol/L.
In un primo momento venne interrotta le terapia con piperacillina,
farmaco notoriamente associato ad AIN, ma non si ottenne un
miglioramento della funzionalità renale. Dopo 2 giorni venne interrotto
il pantoprazolo e la concentrazione serica di creatinina cominciò a
normalizzarsi. La biopsia renale rilevò un’estesa nefrite
tubulo-interstiziale con granuloma.
Un mese dopo l’interruzione del pantoprazolo, la funzione renale si
normalizzò del tutto (livelli serici di creatinina pari 61 μmol/L).
Caso 2
Un uomo di 57
anni di età, con storia di diverticolite, reflusso esofageo da ernia
diaframmatica ed eczema, venne trattato, per il reflusso esofageo,
inizialmente con ranitidina, sostituita in seguito con rabeprazolo (20
mg/die). Dopo 3 settimane, il paziente venne ricoverato con febbre
(picchi fino 38,7°C), aumento della frequenza delle minzioni e cefalea.
Al tempo del ricovero, il paziente presentò: pressione arteriosa pari a
164/101 mmHg, battiti cardiaci 98/minuto e nessun segno si ictus o
edema. Un successivo esame fisico non rilevò nessuna anomalia. Dagli
esami di laboratorio risultò: aumento della VES (67 mm h), livelli di
sodio ematico pari a 148 mm/L e di creatina serica pari a 307 μmol/L.
L’ecografia addominale non rilevò alcuna anomalia, mentre dalla biopsia
renale risultò una nefrite interstiziale con una sclerosi glomerulare
da minore a moderata con predominanza di alterazioni interstiziali.
Assenti i segni di un’attiva glomerulonefrite e nessuna anomalia
risultò dall’indagine con immunofluorescenza, per quanto non fosse
possibile escludere eventuali episodi di glomerulonefrite precedenti.
Le condizioni del paziente migliorarono dopo l’interruzione del
rabeprazolo.
Il paziente continuò il trattamento con ranitidina.
Commento
Tra i
pazienti dei 7 casi considerati in totale, solo 1 è stato trattato con
corticosteroidi, mentre in tutti gli altri casi la sospensione del
farmaco è stata sufficiente per la guarigione, infatti in 6 casi la
guarigione dei pazienti è avvenuta dopo la sospensione del farmaco
coinvolto nella reazione ed un caso dopo trattamento con prednisolone.
Questo singolo caso ha riguardato una donna di 76 anni, in terapia con
omeprazolo (40mg/die) e solifenacina (5 mg/die), entrambi i farmaci per
indicazione non riferita, ed inoltre con diclofenac.
In tal caso i farmaci sospetti nell’insorgenza dell’evento avverso sono
sia l’omeprazolo sia la solifenacina, infatti i sintomi di AIN con
infiltrato glomerulare si sono presentati 3 mesi dopo l’assunzione di
omeprazolo e 3 giorni dopo l’inizio del trattamento con solifenacina e
risolti alla sospensione di entrambi i farmaci.
Dal momento che l’AIN è ritenuto un disturbo immunomediato, nel
trattamento dell’AIN sono usati i farmaci che modulano la risposta
immunologica, specialmente i corticosteroidi.
Tuttavia, uno studio sugli effetti della terapia con corticosteroidi
sull’esito dell’AIN, valutati come concentrazione serica di creatinina (12),
non ha rilevato una significativa differenza nei livelli di tale
proteina tra il gruppo dei pazienti trattati e quello dei non trattati.
In 1 dei 7 casi il paziente aveva assunto pantoprazolo per via endovenosa.
Tutti i casi sono stati segnalati da medici, ad eccezione di un caso segnalato da un farmacista ospedaliero.
In tutti i casi considerati, il tempo di insorgenza della reazione è
stato variabile, da ore a 4 mesi dopo l’inizio del trattamento con PPI,
ma in tutti i casi è stato rilevato un aumento della concentrazione
serica di creatinina.
In 5 casi la diagnosi di AIN è stata verificata con biopsia renale. Un
paziente, dopo 9 giorni dal primo episodio di AIN, ha ripresentato, 12
ore dopo la riesposizione del PPI, la ricomparsa dei sintomi di AIN.
I report descritti, per la varietà delle caratteristiche dei pazienti
(età, sesso, tempo intercorso per la risoluzione) e per la relazione
dose-risposta non stabilita, supportano l’ipotesi del meccanismo su
base immunologica.
E’ importante che i medici tengano conto della possibilità di questa
reazione avversa, dal momento che un’accurata e tempestiva diagnosi
associata alla sospensione del farmaco potrebbe prevenire una
insufficienza renale potenzialmente fatale.
I dati del Centro Internazionale di Monitoraggio dei Farmaci del WHO,
nel cui database l’AIN indotta da PPI è presente in numero notevole,
confermano l’ipotesi che l’AIN può essere indotta da diversi PPI.
Infatti, dei 3.7 milioni di segnalazioni spontanee di eventi avversi
provenienti da più di 80 paesi in tutto il mondo, circa 150 riguardano
casi di AIN indotta da PPI, che quindi risulta essere un evento
relativamente raro.
Bibliografia
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